[发明专利]一种(S)-卡巴拉汀的不对称合成方法

说明书

技术领域

本发明属于手性药物合成技术领域，特别涉及合成光学纯(S)-卡巴拉汀的方法，具体是指一种(S)-卡巴拉汀的不对称合成方法。

背景技术

从2000年起，我国于日本和部分欧洲国家之后将步入老龄化社会。随着老年人口的增加，老年性痴呆症发病率将相对增高。据权威机构预计，届时中国将有600万以上的老年性痴呆症病人。同时世界卫生组织已将老年性痴呆症列为21世纪5大类疾病之一。

卡巴拉汀(Rivastigmine)是由瑞士Novartis公司研制的中枢选择性乙酰胆碱酯抑制剂，1997年首次在瑞士上市，临床用于治疗老年性痴呆，本品口服后可迅速透过血脑屏障到达中枢神经系统，提高靶组织中的乙酰胆碱水平，改善患者的记忆，认知和行为能力。该药的主要临床应用在于治疗轻、中度老年性痴呆，即可疑老年性痴呆或老年性痴呆症。改善患者的主要认知功能、全脑功能状况、日常生活能力、以及痴呆病情严重程度。同时该药是胆碱酯酶抑制剂类药物中，唯一可以用于帕金森性痴呆的品种。

卡巴拉汀的化学名为N-乙基-N-甲基-氨基甲酸3-[(S)-1-(二甲氨基)乙基]苯酯，由于其是含有一个手性碳的化合物，具有(R)-和(S)-两种对映异构体，而(S)-卡巴拉汀是其活性成分。对于卡巴拉汀的合成，难点在于通过经济简便低毒的方法获得高光学纯度的产物。目前文献报道的合成方法主要有两类：

第一类：拆分法

直接拆分卡巴拉汀消旋体，得S构型的卡巴拉汀(WO2005061446，GB2203040，US5602176)。

拆分消旋胺或醇中间体，获得关键的手性胺或手性醇中间体，再通过后续转化得到S构型的卡巴拉汀产物。如：消旋3-[1-(二甲氨基)乙基]苯酚拆分法(CN101580482，US20060122417，WO2008020452)，消旋N-甲基-N-乙基氨基甲酸-3-(1-甲氨基乙基)苯基酯拆分法(CN101016257)消旋N-甲基间羟基苯基乙基胺或N-甲基间甲氧基苯基乙基胺拆分法(WO2007014973)等。

上述这类外消旋拆分法所用试剂相对比较便宜，但只有一半的消旋体能被利用，另外一半构型被浪费，成本高、废物量大。

第二类：不对称合成法

在钛酸四异丙酯催化下，3-乙酰氧基苯乙酮与(S)-α-苯基乙基缩合生成亚胺，亚胺在手性胺的诱导下可进行高选择性不对称诱导还原，脱除诱导基团即可得S构型的3-乙酰氧基苯基乙基胺的中间体，在此基础上合成卡巴拉汀(CN101481335，CN101481333)。

由Ellman在1997年发明的手性叔丁基亚磺酰胺合成手性胺基的反应具有很高的手性诱导性，同时叔丁基亚磺酰基在酸性条件下很易除去。在专利CN101134738中，陈卫民等化学家采用了手性叔丁基亚磺酰胺成功地合成了卡巴拉汀。但是，陈为民等化学家的方法中第一步首先甲基保护了酚羟基。甲基保护反应所用硫酸二甲酯具有很强的毒性，同时KOH可使醛基产生歧化反应。专利的第六步脱甲基化采用的BBr₃是腐蚀性很强的化学药品。

上述这类不对称合成工艺都存在着一些问题，如：原料价格昂贵、条件苛刻、使用剧毒和强腐蚀性试剂，难以实现工业化等。

因此，发展合成卡巴拉汀药物的经济实用、环境友好的新方法很有必要。我们提出了以下工艺改进的提案。

发明内容

本发明以间羟基苯甲醛为起始原料，R-叔丁基亚磺酰胺为导向试剂进行不对称合成，生成(S)-1-(3-羟基苯基)-N，N-二甲基乙胺再与中间体甲乙氨基甲酰氯进行酯化，最终合成(S)-卡巴拉汀。

本发明的目的通过下述技术方案实现：

一种(S)-卡巴拉汀的不对称合成方法，包括如下步骤：

(1)以间羟基苯甲醛(化合物1)为起始原料，与R-叔丁基亚磺酰胺反应生成(R，E)-3-羟基-苯亚甲基叔丁基亚磺酰胺(化合物2)；

(2)使(R，E)-3-羟基-苯亚甲基叔丁基亚磺酰胺与甲基格氏试剂发生加成反应，生成具有光学活性的(R)-N-((S)-1-(3-羟基苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺(化合物3)；

(3)使(R)-N-((S)-1-(3-羟基苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺(化合物3)依次经水解，与甲醛进行Eschweiler-Clarke反应合成中间体(S)-1-(3-羟基苯基)-N，N-二甲基乙胺(化合物5)；