[发明专利]一种制备咪达那新的方法

说明书

技术领域

本发明技术方案属于医药技术领域，特别涉及一种制备咪达那新的方法。

背景技术

咪达那新，化学名称为4-(2-甲基-1-咪唑基)-2,2-二苯基丁酰胺，其结构如式(I )所示：

咪达那新是由日本小野药品工业株式会社与杏林制药联合开发的新型二苯基丁酰胺类抗胆碱药，具有高度膀胱选择性，用于膀胱过度活动症的治疗，于2007 年6月在日本上市。中国专利94194450.6公开了咪达那新的制备方法，该方法是以4-溴-2,2-二苯基丁腈和2-甲基咪唑为原料首先合成4-(2-甲基-1-咪唑基)-2,2- 二苯基丁腈，再在140-150℃下使用70%硫酸将4-(2-甲基-1-咪唑基)-2,2- 二苯基丁腈水解成酰胺，反应完成后多余的硫酸用碱中和，其反应式如下：

这个方法的主要缺点为收率低，仅为32%，且在反应中使用大量的70%硫酸，硫酸较浓对生产设备要求较高，在生产过程中有着巨大的安全隐患，对工人的操作水平、厂房设施的建设、环境的保护等方面都是严峻的考验。随后杏林株式会社又在中国专利200580042599.4公开了另一种制备咪达那新的方法，首先将4-(2-甲基-1-咪唑基)-2,2- 二苯基丁腈和85%磷酸或者浓盐酸反应生成4-(2-甲基-1-咪唑基)-2,2- 二苯基丁腈磷酸盐或者4-(2-甲基-1-咪唑基)-2,2- 二苯基丁腈盐酸盐，再用86%氢氧化钾和异丙醇将4-(2-甲基-1-咪唑基)-2,2- 二苯基丁腈磷酸盐水解成酰胺的磷酸盐或者盐酸盐，然后再将粗品转化成酰胺，重结晶除去杂质后得到咪达那新，该方法的缺点是收率不高，为45%，且在反应中使用浓酸、浓碱，对生产设备要求较高，而且纯化麻烦，不适合工业化生产。

此外，还有一些专利文献也公开了类似的制备方法，如：中国专利200810079474.4和201210254496.6报道的咪达那新的制备方法，均是以4-(2-甲基咪唑-1-基)-2,2-二苯基丁腈为原料进行制备，但同样没有解决问题。因此，以上四种合成咪达那新的方法收率低，纯化复杂，且在反应中应用强酸、强碱等剧烈反应条件，对生产设备要求较高，不适合工业化生产。因此，工业生产中需要开发出收率高且反应条件温和的合成方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种全新的咪达那新的制备方法。该方法以4-氯-2,2-二苯基丁酰胺为原料，和2-甲基咪唑在碱的存在下反应得到目标产物咪达那新。

本发明的反应路线如下：

将4-氯-2,2-二苯基丁酰胺、2-甲基咪唑和反应溶剂加入反应容器中，加热搅拌，当反应温度升至40℃时，缓慢滴加碱溶液，控制反应温度不超过45℃，待滴加完毕后升温至50℃，用薄层色谱监测反应。待反应完全后，将反应液倒入分液漏斗中，再在该分液漏斗中加入二氯甲烷和水，分离有机相和水相，将有机相减压蒸干，将减压蒸干得到的固体用乙酸乙酯重结晶，即得到目标产物咪达那新。

上述方法中，所述反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种，更优选的反应溶剂为二甲亚砜。

上述方法中，所述的碱溶液选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾中的一种。

上述方法中碱溶液的浓度为5mol/L，即20%。

上述方法中，4-氯-2,2-二苯基丁酰胺、2-甲基咪唑、碱溶液的物质的量比为2:3:3。

本发明有以下有益效果：1).反应条件温和，反应所采用的反应温度为50℃，使用的碱的浓度较低，对生产设备压力小，且对环境破坏小；2).收率在73%-81%，比现有制备方法的收率有大幅度的提高；3).步骤短，纯化简单，有利于生产。

综上所述，本发明所公开的制备咪达那新的方法是一种简便、环保、经济制备咪达那新的方法，适合工业化生产。

具体实施例

以下是本发明内容的具体实施例，用于阐述本申请文件中所要解决技术问题的具体技术方案，但本发明的实现并不限于这些实施例，而这些实施例并非限制着本发明的范围。下列实施例中未注明的具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，未注明来源的反应原料和试剂均为市售。

以下各实施例中：