[发明专利]一种还原敏感型聚乙二醇-药物偶联物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种还原敏感型聚乙二醇-药物偶联物及其制备方法。

背景技术

化疗是一种基本的肿瘤治疗方法，它是利用细胞毒药物杀死肿瘤细胞而达到治疗肿瘤目的的。临床上常用的细胞毒抗癌药物包括阿霉素、表阿霉素、紫杉醇、多西紫杉醇、喜树碱、10-羟基喜树碱、长春碱和长春新碱等。这些细胞毒药物不仅体内半衰期很短，难溶于水，选择性差，造成生物利用度低，而且对正常组织/细胞存在严重的毒副作用，疗效和毒副作用均与给药剂量正相关。因此，提高疗效、降低毒副作用一直是肿瘤化疗基础研究和临床应用所追求的目标。为实现这一目标，基于生物材料的药物递送体系近些年得到飞速发展。在形形色色的药物递送体系中，聚合物-药物偶联物因具有稳定性好、载药量高、制备工艺简单、循环寿命长等优点，一直是学者们关注的重点之一。

聚乙二醇是一种生物相容性优异的高分子，是美国FDA批准的可体内注射的药用聚合物之一，也是迄今为止已知的蛋白质吸附水平最低的聚合物。这使其在药物递送领域具有重要的科学意义和实际应用价值，受到国内外学者的广泛关注。目前，利用聚乙二醇对药物或药物载体进行修饰几乎是必不可少的步骤，尤其是化疗药物。这是因为聚乙二醇修饰的药物或载体具有很多优良的性能，如避免免疫系统调理的‘隐形’功能、增强的药物溶解性和稳定性、长的血浆循环时间以及在肿瘤微环境中的被动靶向作用等，这些均对提高肿瘤治疗效果、降低毒副作用具有至关重要的作用。此外，聚乙二醇还可通过肾脏排出体外，在体内不会蓄积。

聚乙二醇-药物偶联物作为一类简单而行之有效的药物递送体系，它可以提高载药量，提高药物水溶性和稳定性，显著降低药物的肾脏清除率，大大延长血液循环时间（药物半衰期），并通过EPR效应增强肿瘤处的积聚，因而一直是学者们关注的重点。然而，制约聚乙二醇-药物偶联物递送体系发展的瓶颈是聚乙二醇端基为反应活性较低的羟基，难以直接键接药物。因此，将聚乙二醇端羟基转变为活性更高的基团就成为聚乙二醇衍生物研究的热点。目前，文献已公开了多种不同端基的聚乙二醇衍生物及制备方法，如端氨基、端巯基、端羧基、端马来酰亚胺基、端醛基、端环氧基、端酰肼基、端叠氮基、端异氰酸酯基等。这些聚乙二醇衍生物已用于细胞毒类、基因类、多肽类和蛋白类药物递送体系的建立和修饰。如申请号为201210384370.0的中国专利公开了一种端羧基聚乙二醇通过酯键键接冬凌草甲素的前药及制备方法。申请号为201210469251.5的中国专利公开了一种端醛基聚乙二醇经还原胺化反应键接神经生长因子获得偶联物的制备方法。申请号为201110088986.9的中国专利公开了一种聚乙二醇-抗癌药偶联物，它是由端羧基聚乙二醇通过碳二亚胺反应键接含羟基的喜树碱/紫杉醇。申请号为201210128392.0的中国专利公开了一种通过酯键连接的聚乙二醇-紫杉醇偶联物，并用于装载游离紫杉醇。然而，这些聚乙二醇-药物偶联物的连接键稳定性较高，药物难以从聚乙二醇上脱除或释放速度很慢，影响药效发挥。

聚乙二醇修饰的药物递送体系因其独特的‘隐形’和被动靶向功能，是将药物准确高效递送至肿瘤组织乃至肿瘤细胞内的基本前提。然而，药物递送体系一旦进入肿瘤细胞内，若实现‘隐形’的聚乙二醇不及时除去，将会影响药物从内涵体向细胞质的转移速度，易被溶酶体所降解，成为影响疗效的关键因素之一。此外，PEG修饰药物时不可避免地会在一定程度上破坏或遮蔽药物的活性位点，影响其体内生物活性。解决此问题的关键在于，既要保证PEG化后的药物分子能在循环过程中稳定，又能在作用部位被及时释放出来。因此，开发能在细胞内脱除聚乙二醇的药物递送体系就成了提高抗癌药物疗效的新方向。

因此，开发新型的、适用于多种细胞毒药物的刺激响应性聚乙二醇-药物偶联物，对于提高抗癌药物疗效、降低毒副作用仍是十分必要的。

发明内容

本发明的目的在于提供一种快速释放药物的还原敏感型聚乙二醇-药物偶联物及其制备方法。该方法适用药物品种多、原料易得、产率高、成本低。

为了达到上述目的，本发明的还原敏感型聚乙二醇-药物偶联物的结构通式如下所示：

其中，n为8～70；x=y，且x为1、2或3；R为细胞毒抗癌药物分子。

所述的细胞毒抗癌药物分子为阿霉素、表阿霉素、紫杉醇、多西紫杉醇、喜树碱、10-羟基喜树碱、长春碱或长春新碱。

一种该还原敏感型聚乙二醇-药物偶联物的制备方法，包括如下步骤：

1）含二硫键的二酰肼的合成：