[发明专利]一种制备硫酸头孢喹肟的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备动物专用抗生素原料药的方法，特别是一种制备硫酸头孢喹肟的方法，属于化学合成技术领域。

背景技术

硫酸头孢喹肟是由德国赫斯特公司于20世纪80年代开发的第4代动物专用头孢类抗生素，目前已被欧盟兽用药品委员会(CVMP)批准用于猪、牛的呼吸道细菌感染和牛急性乳腺炎和牛蹄病、牛败血症、猪呼吸系统疾病、母猪子宫炎—乳腺炎—无乳综合症、下呼吸道等多种严重感染疾病。其抗菌活性极强、药代动力学特征优良、毒副作用小、残留低，与第2、3代头孢菌素相比，具有抗菌活性强、生物利用度高、抗菌谱广的优点，对临床上多种重要细菌染色体和质粒编码的β-内酰胺酶高度稳定，动力学特点优良，吸收快，生物利用度较高，可以在许多组织达到较高的组织浓度，在我国兽医临床上有广阔的应用前景。目前硫酸头孢的合成路线主要有3条：

路线一：7-氨基头孢烷酸与2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(z)-硫代乙酸苯胼噻唑酯反应生成头孢噻肟酸，再在三甲基碘硅烷作用下与5,6,7,8-四氢喹啉反应生成硫酸头孢喹肟。其反应式如下：

路线二： 7-氨基头孢烷酸在三甲基碘硅烷作用下与5,6,7,8-四氢喹啉反应生成中间体，再与2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(z)-硫代乙酸苯胼噻唑酯反应得到硫酸头孢喹肟。其反应式如下：

路线三：以GCLE代替7-ACA为初始原料合成头孢喹肟。在碘化钾作用下C-3位氯甲基中氯由碘取代后，与5, 6,7,8-四氢喹啉反应制得中间体，在五氯化磷和苯酚作用下先后脱去C-7位氨基保护和C-4位羧基保护，在三乙胺存在下与2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(z)-硫代乙酸苯胼噻唑酯反应，制得头孢喹肟。其反应式如下：

 

 

中国专利CN 101307064A公开了一种以7-ACA为起始原料制备头孢喹肟的方法，收率达到64.1%，纯度99.7%。此法采用三甲基碘硅烷使C-3的乙酰氧基裂解，进行碘置换形成活化基团后再亲核取代，反应过程中使用了遇水或空气极易分解、价格昂贵的三甲基碘硅烷，生产成本高，且反应时间长，生产效率低，并采用5倍当量的三甲基碘硅烷与 6倍当量 5,6,7,8-四氢喹啉，原料用量大，不仅进一步增加了生产成本，且产物提纯处理困难。中国专利CN 102002058A公开了一种以GCLE为原料合成硫酸头孢喹肟的方法，虽避免了三甲基碘硅烷的使用，收率为42.7%，此路线反应步骤繁琐，且反应物中含有难水解的酰胺键，致使产品收率低。

发明内容

本发明的目的是提供一种制备硫酸头孢喹肟的方法，以克服现有技术存在的原料用量大，处理困难，合成成本高的缺陷。

本发明采取的技术方案是：

（1）制备中间体A 

7-氨基头孢烷酸在碱作用下使C-3位酯基水解后与2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(z)-硫代乙酸苯胼噻唑酯反应得到中间体A；

（2）制备中间体B（头孢喹肟氢碘酸盐 ）

中间体A与碘化钾在磷酸作用下制得3-碘甲基头孢噻肟；将3-碘甲基头孢噻肟溶于溶剂中，缓慢加入5,6,7,8-四氢喹啉，在0～10℃下反应一定时间后，经抽滤，洗涤，真空干燥，得到中间体B（头孢喹肟氢碘酸盐）；

（3）制备硫酸头孢喹肟

将中间体B（头孢喹肟氢碘酸盐）溶解于水中，加入离子交换树脂，搅拌、过滤、活性炭脱色、调节滤液pH值保持在7～8，将滤液浓缩后加入冰无水乙醇析晶，低温过滤，用冰无水乙醇淋洗，室温下真空干燥，得到硫酸头孢喹肟。

本发明的方法，步骤（1），所说的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、氨水、三乙胺、乙二胺，其中的一种，碱的用量与2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(z)-硫代乙酸苯胼噻唑酯、7-氨基头孢烷酸的物质的量比为（1.5～4）：（1.2～2.5）：1；7-氨基头孢烷酸C-3位酯基水解温度为25～50℃。

本发明的方法，步骤（2），所说的碘化钾用量与7-氨基头孢烷酸的物质的量比为（1～2）:1，合成中间体B（头孢喹肟氢碘酸盐）的反应时间为2～5小时，反应温度为30～60℃。