[发明专利]博舒替尼的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种博舒替尼的制备方法。

背景技术

博舒替尼(Bosutinib)是一种强效的蛋白激酶(Src/Abl)抑制剂，既能抑制多种人肿瘤细胞中Src蛋白的自主磷酸化，也能抑制Src和Abl底物的磷酸化过程。该药由美国辉瑞(Pfizer)旗下的惠氏(Wyeth)制药公司开发，于2012年9月4日在美国首次上市，被批准用于慢性期、加速期或急变期费城染色体呈阳性的慢性粒细胞性白血病(CML)成年患者的治疗，商品名为Bosulif。

博舒替尼的化学名为：4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基]-3-喹啉甲腈，其结构式为：

有关博舒替尼制备方法研究已有报道，除去侧链官能团的转化方法及转化次序不断改进外，对于3-喹啉甲腈母核成环的研究主要有如下几条合成途径：

世界专利第WO2003/093241号、第WO2004/075898号、第WO2002/44166号、美国专利第US99/0406573号以及中国专利第CN101012225A号等报道了以苯胺衍生物(IV)为起始原料，经过与(Z)-3-乙氧基-2-腈基-丙烯酸乙酯(Va)或乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(Vb)进行缩合和环化反应，制得4-氧代-3-喹啉甲腈衍生物(VI)，中间体(VI)与三氯氧磷、三氯化磷或二氯亚砜等氯化剂氯化生成4-氯-3-喹啉甲腈衍生物(VII)，氯代中间体(VII)与2，4-二氯-5-甲氧基苯胺(VIII)取代制备得到博舒替尼(I)。此合成路线是目前制备博舒替尼的主流方法，具有反应经典和工艺稳定的特点，但由于环化反应需要高温和长时间回流，氯化反应需要使用三氯氧磷或二氯亚砜等影响环境的危化品，限制了该工艺的产业化前景。

世界专利第WO2003/093241号还报道了一种与上述工艺类似的制备方法，所不同的是邻甲酸酯苯胺衍生物(IX)为原料，先和DMF-DMA缩合生成中间体(X)，中间体(X)在有机金属锂试剂作用下成环生成4-氯-3-喹啉甲腈衍生物(VI)。由于有机金属锂试剂的反应需要在超低温(-78℃)下进行，后续氯化同样存在三氯氧磷等危化品的使用，使其制备方法较难产业化。

世界专利第WO2009/149622号报道了一种成环方法：以邻氨基苯乙酮衍生物(XI)为原料，经过溴化(XII)、腈基取代(XIII)和DMF-DMA缩合成环得到4-氧代-3-喹啉甲腈衍生物(VI)。该方法优点是原料易得，但步骤较多，同样也不能避免三氯氧磷等危化品的使用。

世界专利第WO2005/019201号报道了另一种制备博舒替尼的工艺路线：以2，4-二氯-5-甲氧基苯胺(VIII)苯胺为原料，与腈基乙酸酰化生成N-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)-2-腈基乙酰胺(IXV)，中间体(IXV)与苯胺衍生物(IV)缩合生成亚胺缩合物(XV)，中间体(XV)与三氯氧磷氯代后再发生成环反应得到4-氨基取代-3-喹啉甲腈衍生物(XVI)，(XVI)再经过侧链R₁和R₂的官能团转换制得博舒替尼(I)。此合成路线是将缩合和取代反应合二为一，简化了反应步骤，但由于氯化成环反应必须使用三氯氧磷等氯化剂，对于环境影响仍然较大。

中国专利第CN101792416A号报道的是由邻甲酸酯苯胺衍生物(IX)与腈基乙醛缩二乙醇发生缩合反应生成亚胺衍生物(XVII)，中间体(XVII)在碱性条件下环合生成4-氧代-3-喹啉甲腈衍生物(VI)。该方法工艺简洁，但原料不易获得，同时三氯氧磷等危化品还是无法避免。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术中的缺陷，提供一种具有原料易得、工艺简洁且环保经济的博舒替尼的制备方法。

为实现上述发明目的，本发明采用了如下主要技术方案：一种博舒替尼(I)的制备方法，

其制备步骤包括：6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基]-4-氨基-3-喹啉甲腈(II)与2，4-二氯-5-甲氧基苯甲醛(III)进行缩合、还原反应得到博舒替尼(I)。

此外，本发明还提出如下附属技术方案：