[发明专利](1S)-1-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基]-1,6-二脱氧-D-葡萄糖和L-脯氨酸的共结晶I及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种含有脱氧葡萄糖结构的苯基C-葡萄糖苷衍生物和L-脯氨酸的共结晶体，具体涉及一种(1S)-1-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基]-1,6-二脱氧-D-葡萄糖和L-脯氨酸的共结晶I，以及该共结晶的制备方法和应用。 

背景技术

本发明人已就(1S)-1-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基]-1,6-二脱氧-D-葡萄糖（为描述方便，以下简称为I-D1-6）作为Na⁺-葡萄糖共转运子2（或称为2型钠葡萄糖共转运子，sodium-dependent glucose cotransporter2，缩写为SGLT2）抑制剂提交了发明专利申请。该化合物可用于制备治疗糖尿病的药物组合物，其化学结构式如下： 

在研究过程中，本发明人发现，制备上述化合物I-D1-6的最后步骤的后期是从溶液中通过蒸干溶剂而分离得到产品，其形态为介于白色泡沫和白色固体之间的一种固态物质，且该状态在各批次之间波动不定，难以保持恒定的外观状态，不适合直接作为原料药使用。同时，由于该化合物往往呈现出一定的泡沫特性，从而加大了进一步提纯的难度，给制备高纯度的原料药带来了一定困难。 

发明内容

因此，本发明的目的在于克服上述缺陷，提供了I-D1-6和L-脯氨酸的 共结晶I，该共结晶I具有稳定的外观状态，有助于进一步提高I-D1-6的纯度，并且提高了保存稳定性，可以稳定地供给制备原料药，并且还提供了该晶型的制备方法和应用。 

该共结晶I的化学结构式如下： 

本发明提供了一种(1S)-1-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基]-1,6-二脱氧-D-葡萄糖（I-D1-6）和L-脯氨酸的共结晶I，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射（PXRD，Powder X-ray Diffraction）在4.74、7.32、9.74、14.28、16.46、17.60、18.70、19.52、20.62、21.58、23.02、23.50、26.30、27.90附近处具有衍射峰。 

根据本发明的共结晶I，其中，其X-射线粉末衍射在晶面间距d值为18.63、12.07、9.07、6.20、5.38、5.04、4.74、4.54、4.30、4.11、3.86、3.78、3.39、的位置附近处具有衍射峰。优选地，所述晶面间距d值与2θ角度之间可以具有如下对应关系： 

。 

根据本发明的共结晶I，其中，其差热分析（DTA，Differential Thermal Analysis）图谱可以在170℃处具有吸热峰。 

根据本发明的共结晶I，其中，其X-射线粉末衍射图谱基本上如图2所示。 

本发明还提供了制备上述共结晶I的方法，该方法包括：将L-脯氨酸和水溶于乙醇，得到含有L-脯氨酸的混合溶液，然后在搅拌下向所述混合溶液加入(1S)-1-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基]-1,6-二脱氧-D-葡萄糖的乙醇溶液，继续搅拌析晶，抽滤收集结晶，然后干燥，得到共结晶I。 

根据本发明的方法，其中，在所述含有L-脯氨酸的混合溶液中，L-脯氨酸与水的质量体积比（g/ml）为4:0～4，优选为4:3～3.5；L-脯氨酸与乙醇的质量体积比（g/ml）为4:30～60，优选为4:33～40；优选地，在所述(1S)-1-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基]-1,6-二脱氧-D-葡萄糖的乙醇溶液中，(1S)-1-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基]-1,6-二脱氧-D-葡萄糖与乙醇的质量体积比（g/ml）为1:15～25，优选为1:20；更优选地，所述(1S)-1-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基]-1,6-二脱氧-D-葡萄糖与所述L-脯氨酸的质量比（g/g）为10:3～6，优选为10:6。 

优选地，上述操作均可在室温下进行，例如在室温下搅拌析晶等。该室温例如为25～35℃，可以为25～27℃，可优选为25℃。 

优选地，使用真空油泵进行干燥操作，干燥时间为4～8小时，优选为5小时。