[发明专利]碳青霉烯和青霉烯类药物的手性中间体的催化合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及催化合成方法，尤其涉及碳青霉烯和青霉烯类药物的手性中间体的催化合成方法。 

背景技术

碳青霉素烯和青霉素烯类化合物（比方美罗培南、法罗培南等）是非常重要的一类抗生素，氮杂环丁酮类化合物（结构式（II），简称4-AA）是这类药物的关键中间体，其合成的核心步骤在于以高的光学纯度得到结构式（I）所示的化合物。Takasago公司（日本）先后采用(R)-BINAP-Ru,(R)-DTBM-SegPhos-Ru的催化体系，以催化不对称氢化结合动态动力学拆分的方法，实现了（2S,3R）2-苯甲酰胺亚甲基-3-羟基丁酸甲酯(I-a)的高选择性工业生产¹。由于该法需要采用特制的含NEt₃的催化剂或者相对活泼且昂贵的[Ru(cymene)I₂]₂，所以制备催化剂的方法较难，生产成本较高，因此开发简便易行、生产成本相对较低的合成方法十分有必要。 

结构式（I）     结构式（II） 

其中，R¹，R²，R³为取代基，R⁴,R⁵均为羟基的保护基团，I-a是指R¹=R²=CH₃，R³=Ph,I-b是指R¹=CH₃,R²=CH₂CH₃，R³=Ph。 

发明内容

为了克服现有技术中的上述缺陷，本发提供一种碳青霉烯和青霉烯类药物的手性中间体的催化合成方法。 

本发明的技术方案：本发明提供碳青霉烯和青霉烯类药物的手性中间体的催化合成方法，催化剂由钌络合物和Sunphos系列配体组成，包括以下几步： 

（（1）催化剂的制备：将钌络合物和Sunphos系列配体以物质的量比为1:2的量直接加入反应体系作为催化剂； 

（2）氢化：将称量好的反应原料、钌络合物以及Sunphos系列配体，加入到压力容器中，注入脱气的溶剂，进行反应；所述反应原料为式（III） 

（3）产物提纯：减压排放氢气后，将步骤（2）中的反应液经硅胶层过滤除去催化剂，旋干溶剂，即可得到产物。 

优选地，所述钌络合物为二X（甲基异丙苯）钌（II）二聚体、二X（苯基）钌（II）二聚体和X化环辛二烯基钌n聚合物中的一种或其混合物，所述的X为卤素或羧酸酯基，N为1到6的自然数。 

优选地，所述Sunphos系列配体为Sunphos系列C₂-轴对称的双齿膦配体。 

优选地，步骤（2）中所述溶剂为卤代烷烃和醇中的任意一种或其混合物。 

优选地，所述卤代烷烃为二氯甲烷、1,1-二氯乙烷、1,2-二氯乙烷、1,1-二溴乙烷和1,2-二溴乙烷中的一种或其混合物，所述醇为2,2,2-三氟乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇中的一种或其混合物。 

优选地，步骤（2）中所述的进行反应的条件为置换氢气压力到1～10MPa。 

优选地，步骤（2）中所述的进行反应的反应温度为50～80℃。本发明在氢气压力1～10MPa下，反应温度50～80℃内，可以95～99%ee,87～99%de的高选择性得到式I类化合物。 

优选地，所述步骤（1）和步骤（2）之间还有一步为：将步骤（1）中的催化剂放入反应器中，注入溶剂后进行反应，然后抽干溶剂，备用。 

更优选地，所述反应器中的环境为无水、无氧、无氮，所述溶剂为配比为1:1的二氯甲烷和醇的混合溶剂，所述反应条件问在50℃下封闭反应1.5h，所述备用的条件为无水、无氧。 

优选地，所述化合物的结构式为式（I），其中R¹和R²均包含1～12个C的烷烃和各类芳环体系；R³包含H和1～12个C的烷烃以及各类芳环体系。