[发明专利]多氧孕甾烷皂苷前药化合物或其组合物及其用途

说明书

技术领域

本申请属于药物化学领域。具体地，本申请涉及多氧孕烷皂苷前药或其组合物及用途，特别是在制备用于逆转或抑制肿瘤细胞多药耐药性的药物中的用途。

背景技术

恶性肿瘤是危害人类健康的严重疾病之一，其发病率及死亡率都呈逐年上升趋势。恶性肿瘤对化学治疗药物原发性或获得性耐药是导致肿瘤患者根治性化疗失败的重要原因。肿瘤细胞接触某种抗癌药物后，不仅会对该药可产生耐药性，对其他结构和作用机制不同的多种抗肿瘤药物也可产生交叉耐药性，这种现象叫做肿瘤细胞的多药耐药性(Multiple Drug Resistance,MDR)。肿瘤细胞的MDR一旦出现，通过提高化疗药物的剂量来克服MDR往往是徒劳的，相反会增加化疗药物带来的毒性作用并且进一步激发肿瘤细胞的MDR。目前越来越多的临床实践已证明肿瘤细胞MDR正在严重地降低化学治疗。

P-糖蛋白(P-gp)是细胞膜中最典型的药物外排泵，其分子量为170kDa，由正常人类基因ABCB1基因(MDR1)扩增获得。P-gp若在正常人体组织中广泛表达，那么起源于该组织的肿瘤细胞往往存在P-gp的高度表达，这是恶性肿瘤在化疗前对一些细胞毒药物产生抵抗的主要原因。目前已知P-gp可以转运包括蒽环类抗生素(anthracyclines)、长春胺类(vincas)、紫杉烷类(taxanes)、阿霉素(doxorubicin)、依托泊苷(etoposide)和米托蒽醌(mitoxantrone)在内的各类化疗药物。

P-gp底物药物能通过多于一个结合位点与转运体结合，因此其转运的机理拥有一定的适应性。维拉帕米(Verapamil)是第一个已知的P-gp抑制剂，研究表明它可以通过抑制P-gp所介导的向外转运来增加抗肿瘤药物在MDR肿瘤细胞中的浓度。这一发现使得逆转抗肿瘤药物的耐药性燃起了希望，因为它可能通过抑制药物向外转运来实现。目前一些在临床上使用的药物，如钙调蛋白阻滞剂、免疫抑制剂环孢菌素A及抗激素类药物三苯氧胺等，均被发现具有较强P-gp的抑制活性，但这些药物因自身具有其它药理活性而均不能作为P-gp抑制剂与抗肿瘤药联用，来增强抗肿瘤药物多耐药肿瘤细胞的敏感性。

因此，迫切希望发明一种有效的MDR抑制剂或逆转剂，能够与抗肿瘤药联用逆转恶性肿瘤的多药耐药性。

发明内容

本发明的目的是提供一种新型MDR抑制剂或逆转剂，能够与抗肿瘤药联用有效逆转恶性肿瘤的多药耐药性。

在本发明的第一方面中，提供了如通式Ⅰ所示的化合物的用途，所述化合物用于制备：

(i)用于逆转或抑制肿瘤细胞多药耐药性的药物组合物；和/或

(ii)P-gp抑制剂；

其中，R¹和R²各自独立地为氢、乙酰基(Ac)、异丙酰基、苯甲酰基(Bz)、2-甲基丁酰基(mBu)或者巴豆酰基(Tig)；

n为1～5的整数。

在另一优选例中，n为1～2的整数。

在另一优选例中，所述化合物选自下组：