[发明专利]筛选非小细胞肺癌治疗疗效生物标记物的方法

说明书

技术领域

本发明属于生物技术领域，涉及一种筛选非小细胞肺癌治疗疗效生物标记物的方法。

背景技术

肺癌是人类常见的恶性肿瘤之一，根据世界卫生组织（World Health Organization，WHO）报道，2008年，全球有161万新发病例和138万死亡病例，其中在中国有52万新发病例和45万死亡病例。肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其总的5年生存率仅13%。在我国排名前十位恶性肿瘤中，肺癌的死亡率居首位，达45.57/10万，是男性癌症死亡的首要原因。肺癌组织学上的80％～85％为非小细胞肺癌(Non Small Cell Lung Cancer，NSCLC) ，由于大多数非小细胞肺癌患者确诊时已是局部晚期，丧失了手术根治的机会。因此，包括化疗、分子靶向治疗和免疫治疗的内科治疗方式在晚期非小细胞肺癌的治疗中占据重要的地位。随着对肿瘤的发生、发展、复发及转移分子机制的深入研究，以及新的治疗药物的不断涌现，非小细胞肺癌的治疗已进入了一个全新的时代。有研究表明，一线使用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗后的晚期非小细胞肺癌中位生存时间由化疗时的8-10个月提高至19个月，特别对于EGFR基因突变的患者最为获益，中位生存时间达到27个月。患者肿瘤分子表型的个体差异与治疗药物获益的关系越来越受到临床医生和研究者的重视。

生物标记物是随着分子生物学和免疫学技术发展而提出的一类与疾病进展和治疗效果相关的生物化学分子，一般存在于血液、体液或者组织中。生物标记不仅可从分子水平探讨发病机制，而且能准确、敏感地评价早期低水平的损害方面以及预后效果，在生物医学领域应用广泛。按照临床应用可将生物标记物分为诊断标记、筛查标记、预后标记、易感标记等。目前，已有一部分与非小细胞肺癌治疗疗效相关的预后生物标记物在临床中得到应用。常用的EGFR-TKI包括厄洛替尼和吉非替尼是非小细胞肺癌患者最有效的靶向药物，2010年，美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）明确了EGFR突变，尤其是外显子19缺失、外显子21突变（L861Q）及外显子18突变（GT19X），与肿瘤对EGFR-TKI的敏感度有重要关系，利用EGFR基因突变预测患者EGFR-TKI治疗疗效被列入指南。2012年，NCCN指南补充说明 EGFR突变和ALK重排互相排斥的关系，对于ALK阳性但克唑替尼耐药的患者，二线治疗给予厄洛替尼或吉非替尼是无效的，EML4-ALK成为靶向治疗研究的新宠。因此，寻找和发现有价值的非小细胞肺癌治疗疗效相关的预后生物标记物已经成为目前非小细胞肺癌内科治疗研究关注的一个热点

我国十分重视生物标记物的研究，将其列入了十二五等国家重点计划项目。对于死亡率居首位的肺癌，研究人员一直致力于发现可靠的与其治疗疗效相关的生物标记。迄今为止，已有4万多个有关非小细胞肺癌的研究发表在国际权威杂志上，其中，与治疗相关2万多篇，与生物标记物相关研究也已有上万篇。每年有数以千记的研究成果在不断加速更新，非小细胞肺癌治疗相关生物标记物的研究尤为突出。然而，大量的研究成果很少能被临床应用，其主要原因包括：1）研究结果矛盾，利用价值低。对同一个问题，全球不同的实验室可能得出不一致甚至是矛盾的结论，大量科学研究的信息不经过合理的深加工，其利用价值是很低的；2）临床医生和企业对原始数据的信息挖掘受到专业的知识积累和巨大的时间花费的限制，极大的影响了非小细胞肺癌治疗疗效相关生物标记物的应用进程。

因此，为了加速非小细胞肺癌治疗疗效相关生物标记物的应用进程，需要寻求一种能在海量的关于非小细胞肺癌研究成果中高效筛选具有应用价值的生物标记物的方法。本发明利用了一种基于研究证据的生物标记物筛选方法，通过对生物标记物原始研究的文献挖掘，提取和规整研究数据，分析和评估研究结果，筛选出一系列对非小细胞肺癌治疗具有指导意义的生物标记物。该方法既避免了单个研究的偏差和多个研究的矛盾，同时能降低筛选成本，缩短了筛选时间，有效的实现医学证据的临床转化。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种筛选非小细胞肺癌治疗疗效生物标记物的方法；本方法通过对原始研究的文献挖掘，提取和规整研究数据，分析和评估研究结果，筛选出一系列对非小细胞肺癌治疗具有指导意义的生物标记物。

为了解决上述技术问题，本发明提供一种筛选非小细胞肺癌治疗疗效生物标记物的方法，通过以下步骤实现：

1. 非小细胞肺癌治疗疗效生物标记物的研究文献数据挖掘，通过以下几步实施：