[发明专利]一种苹果酸舒尼替尼的优化合成方法

权利要求书

1.一种苹果酸舒尼替尼的优化合成方法，其特征在于是将乙酰乙酸乙酯加入到乙酸中，低温下滴加亚硝酸钠的水溶液，反应一段时间后，再加入锌粉，回流，反应结束后倒入大量冰水中，过滤，水洗，干燥，得到3，5-二甲基-1H-吡咯-2，4-二羧酸二乙酯；将3，5-二甲基-1H-吡咯-2，4-二羧酸二乙酯溶于醇中，加入无机碱的水溶液，反应结束后倒入冰水中调节pH至大量固体析出，过滤，水洗，干燥，得到3，5-二甲基-1H-吡咯-4-乙氧羰基-2-羧酸；将3，5-二甲基-1H-吡咯-4-乙氧羰基-2-羧酸溶于DMF中，回流一段时间，加入活性炭脱色，冷却，过滤，同时将卤化磷加入到冷的DMF中，反应一段时间后，滴加上述滤液，反应结束后，倒入冰水中，用碱的水溶液调节pH得到2，4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯；将2，4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯溶于乙腈中，加入5-氟吲哚-2-酮和三乙胺，反应结束后，滴加N，N-二乙基乙二胺的乙醇溶液，继续反应，待反应结束后，冷却，过滤，干燥，得到舒尼替尼；最后将舒尼替尼加入到醇中，搅拌下加入苹果酸，完全溶解后，减压蒸去醇，重结晶，得到苹果酸舒尼替尼。

2.根据权利要求1所述的苹果酸舒尼替尼的合成方法，其特征在于所述的乙酰乙酸乙酯与亚硝酸钠的摩尔比为2∶1～2.2∶1；乙酰乙酸乙酯与锌粉的摩尔比为1∶1～1.2∶1；回流反应时间为1～2h。

3.根据权利要求1所述的苹果酸舒尼替尼的合成方法，其特征在于所述的无机碱是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾或者碳酸氢钾。

4.根据权利要求1所述的苹果酸舒尼替尼的合成方法，其特征在于所述的无机碱与3，5-二甲基-1H-吡咯-2，4-二羧酸二乙酯的摩尔比为2∶1～2.5∶1，反应时间为4～6h，所述的醇为甲醇、乙醇。

5.根据权利要求1所述的苹果酸舒尼替尼的合成方法，其特征在于所述的卤化磷为三氯化磷、五氯化磷或三氯氧磷；3，5-二甲基-1H-吡咯-4-乙氧羰基-2-羧酸与卤化磷的摩尔比为1∶1～1∶1.2。

6.根据权利要求1所述的苹果酸舒尼替尼的合成方法，其特征在于所述的2，4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯与5-氟吲哚-2-酮的摩尔比为1∶1～1∶1.2。

7.根据权利要求1所述的苹果酸舒尼替尼的合成方法，其特征在于所述的2，4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯与三乙胺的摩尔比为1∶2～1∶2.5。

8.根据权利要求1所述的苹果酸舒尼替尼的合成方法，其特征在于所述的2，4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯与N，N-二乙基乙二胺的摩尔比为1∶2～1∶2.2；反应温度为80℃。