[发明专利]一种苹果酸舒尼替尼的优化合成方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及苹果酸舒尼替尼的一种合成方法。

背景技术

苹果酸舒尼替尼(sunitinib malate)化学名为N-[2-(二乙氨基)乙基]-5-[(Z)-(5-氟-1，2-二氢-2-氧代-吲哚-3-烯基)甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-酰胺-(2S)-羟基丁二酸盐。分子式为：C₂₂H₂₇FN₄O₂·C₄H₆O₅；相对分子质量为532.6。该药是由Sugen公司和辉瑞公司研制的一种口服的、多靶点受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinases)抑制剂。能够抑制多种受体酪氨酸激酶，主要包括血管内皮生长因子受体、血小板衍生生长因子受体及干细胞因子受体等，从而发挥抑制肿瘤细胞增殖和抗血管生成的双重作用。

具体是以乙酰乙酸乙酯为起始原料，经Knorr反应、选择性水解、脱酸得2，4-二甲基-1H吡咯-3-羧酸乙酯、再经甲酰化、一锅多步法合成。公开报道的苹果酸舒尼替尼的合成方法主要有：

方法一：Jerad M，et al等人在J.org.Chem.2003，68：6447-6450中报道的将双烯酮和2-(二乙氨基)乙二胺缩合得到β-酮酰胺，然后再与乙酰乙酸叔丁酯的肟通过Knorr吡咯合成法得到吡咯-3-酰胺，最后与5-氟-吲哚-2-酮缩合生成舒尼替尼。此方法虽然减少了反应步骤而且还避免了羧酸和胺的缩合反应，但是起始原料双烯酮化学性质不稳定且不易得，价格昂贵。

方法二：SUN Li；LIANG C；SHIRAZIAN S等人在[外文期刊]2003(07)中采用先形成吡咯环再合成相应酰胺化合物的策略，即3，5-二甲基-1H-吡咯-2，4-二羧酸-2-叔丁酯-4-乙酯经5位脱叔丁氧羰基、Vilsmeier甲酰化、酯水解反应得到中间体5-甲酰基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸，与2-(二乙氨基)乙二胺缩合形成酰胺，最后与5-氟吲哚啉-2-酮缩合得到舒尼替尼，总收率为22％。此路线所用试剂较为简单，但缺点是成酰胺的反应只能选用N-乙基-N′-(3-二甲基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)或碳酰二咪唑(CDI)等少数缩合剂。采用“一锅煮″的方法同时完成酰化反应和缩合。虽然减少了反应步骤但是CDI遇水分解，这就使反应条件变得苛刻。同时CDI也不好除去。

方法三：陈云华等人在中国药物化学杂志.2010，vol.20，No.2：99-101。中报道以4-氟-2-碘苯胺为起始原料，经氯乙酰化得到2-氯-N-(4-氟-2-碘-苯基)-乙酰胺，再与亚磷酸三乙酯在无溶剂条件下反应制得[(4-氟-2-碘代-苯氨基甲酰基)-甲基]-膦酸二乙酯，在KOH作用下缩合生成中间体，最后在Pd(OAc)₂和Et₃N的作用下，经分子内环合反应一步构建出目标化合物吲哚酮和Z-型双键结构。该合成方法新颖，并且一步生成了吲哚酮和Z式的目标产物舒尼替尼。但该方法在反应步骤上并没有减少并且反应步骤繁琐。原料4-氟-2-碘苯胺价格昂贵且不易得，这样在合成过程中就增加了成本，不适合工业生产。

方法四：MANLEY J M等人报道的采用形成吡咯环的同时得到相应酰胺化合物的合成策略，先将丙二酸酐和2-(二乙氨基)乙二胺缩合得到β-酮酰胺，然后与乙酰乙酸叔丁酯的肟通过Knorr吡咯合成法得到相应的吡咯-3-酰胺，最后与5-氟吲哚啉-2-酮缩合制得舒尼替尼。此路线可以避免羧酸和胺的缩合反应，但是起始原料丙二酸酐不易得到。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的上述缺点，提供一种条件温和、操作方便、收率高、质量好、能耗低的适合工业化生产的苹果酸舒尼替尼的优化合成工艺。