[发明专利]头孢克肟三水合物的结晶方法

权利要求书

1.一种头孢克肟三水合物的结晶方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)将头孢克肟在水中形成悬浮液，然后向其中加入碱使头孢克肟完全溶解，形成碱溶液；

(2)配制水和有机溶剂的混合溶剂，所述混合溶剂的体积为步骤(1)中所述头孢克肟重量的10-18倍，水与有机溶剂的体积比为1：1，将上述混合溶剂升温至20℃-45℃，优选30℃-40℃，用2重量%-15重量%，优选8重量%-15重量%的酸调节所述混合溶剂的pH至2-4，优选2.5-3.2；

(3)将所述碱溶液滴加至所述混合溶剂中，并且在滴加过程中用2重量%-15重量%，优选8重量%-15重量%的酸控制溶液的pH为2-4，优选2.5-3.2；

(4)滴加完成后，降温析晶。

2.根据权利要求1所述的结晶方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述头孢克肟与水的质量比为1:3-1:10，优选1:6.6-1:10。

3.根据权利要求1或2所述的结晶方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述碱为氨水、氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、甲醇钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、三乙胺、乙酸钠、乙酸钾、乙基己酸钠、二异丙基乙基胺、三丁胺、三乙醇胺或二甲基苄基胺，优选为碳酸氢钠或碳酸钠。

4.根据权利要求1-3中任一权利要求所述的结晶方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述有机溶剂为极性质子溶剂、极性非质子溶剂或两者的任意混合溶剂。

5.根据权利要求4所述的结晶方法，其特征在于，所述极性质子溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇；所述极性非质子溶剂为丙酮、丁酮、四氢呋喃、乙腈、DMF或DMSO。

6.根据权利要求1-5中任一权利要求所述的结晶方法，其特征在于，所述步骤(2)和步骤(3)中的所述酸为盐酸、磷酸、硝酸、硫酸、柠檬酸、氢溴酸、甲酸或乙酸，优选为盐酸。

7.根据权利要求1-6中任一权利要求所述的结晶方法，其特征在于，所述步骤(3)中，将所述碱溶液与所述酸同步滴加至所述混合溶剂中，在滴加过程中控制溶液的pH为2-4，优选2.5-3.2。

8.根据权利要求1-7中任一权利要求所述的结晶方法，其特征在于，所述步骤(3)中，在滴加过程中控制溶液的pH波动在0.2以内。

9.根据权利要求1-8中任一权利要求所述的结晶方法，其特征在于，所述步骤(4)中，滴加完成后，所述有机溶剂与所用水的体积比为1:1.5至1:3.5，所用水为步骤(1)中的水以及步骤(2)中所述混合溶剂中的水以及步骤(2)和步骤(3)中所述酸中的水的总和。

10.根据权利要求1-9中任一权利要求所述的结晶方法，其特征在于，所述步骤(4)中，在滴加完成后，还包括养晶步骤，养晶温度为20℃-45℃，优选30℃-40℃；养晶时间为0.5-3小时，优选为0.5-2小时；所述降温为0℃-15℃，优选0℃-10℃；所述析晶时间为1-10小时，优选3-8小时。

11.根据权利要求10所述的结晶方法，其特征在于，所述步骤(4)中，在滴加完成后，养晶步骤之前，还包括加入晶种的步骤，优选晶种的加入量为头孢克肟重量的1%-30%，更优选5%-15%。