[发明专利]头孢克肟三水合物的结晶方法

说明书

技术领域

本申请涉及药物化学结晶技术领域。更具体地，本申请涉及头孢克肟三水合物的结晶方法。

背景技术

头孢克肟为第三代口服头孢菌素，通过抑制细菌细胞壁合成而起杀菌作用，对多数β内酰胺酶稳定，抗菌谱广。对革兰氏阳性球菌如肺炎球菌、化脓性链球菌，革兰氏阴性杆菌如流感杆菌（包括产酶株）、卡他莫拉菌（包括产酶株）、大肠杆菌、奇异变形杆菌、淋球菌（包括产酶株）均具良好抗菌作用。

头孢克肟的化学名称为：(6R,7R)-7[[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(羧甲氧基)亚氨基]乙酰基]氨基]-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三水化合物，分子式为C₁₆H₁₅N₅O₇S₂·3H₂O，分子量为507.50，其结构式为：

目前头孢克肟三水合物结晶主要是从水或水与有机溶剂的混合溶剂中通过碱溶酸析的方法得到。但产品质量不高，尤其是稳定性均较差，不便于工业化生产和储存。

因此，需要寻找一种提高头孢克肟三水合物产品质量和稳定性的方法，以便于工业化生产和储存。

发明内容

本发明提供一种头孢克肟三水合物的结晶方法，包括以下步骤：

(1)将头孢克肟在水中形成悬浮液，然后在其中加入碱使头孢克肟完全溶解，形成碱溶液；

(2)配制水和有机溶剂的混合溶剂，所述混合溶剂的体积为步骤(1)中所述头孢克肟重量的10-18倍，水与有机溶剂的体积比为1：1，将上述混合溶剂升温至20℃-45℃，优选30℃-40℃，用2重量%-15重量%，优选8重量%-15重量%的酸调节所述混合溶剂的pH至2-4，优选2.5-3.2；

(3)将所述碱溶液滴加至所述混合溶剂中，并且在滴加过程中用2重量%-15重量%，优选8重量%-15重量%的酸控制溶液的pH为2-4，优选2.5-3.2；

(4)滴加完成后，降温析晶。

本发明的头孢克肟三水合物的结晶方法工艺简单，耗时短，收率高。所得产品流动性好，产品质量高，一般纯度为99.4%-99.5%左右。本发明的方法明显提高了产品的稳定性。在40℃相对湿度75%的条件下，稳定性实验显示：6个月后，单杂小于0.5%，含量大于98.5%。

附图说明

图1为实施例3中产品的TGA失重图。

图2为实施例3产品在100倍偏振光显微镜下晶体形貌。

图3为实施例3产品的X-射线粉末衍射图。

具体实施方式

本发明提供一种头孢克肟三水合物的结晶方法，包括以下步骤：

(1)将头孢克肟在水中形成悬浮液，然后在其中加入碱使头孢克肟完全溶解，形成碱溶液；

(2)配制水和有机溶剂的混合溶剂，所述混合溶剂的体积为步骤(1)中所述头孢克肟重量的10-18倍，水与有机溶剂的体积比为1：1，将所述混合溶剂升温至20℃-45℃，优选30℃-40℃，用2重量%-15重量%，优选8重量%-15重量%的酸调节所述混合溶剂的pH至2-4，优选2.5-3.2；

(3)将所述碱溶液滴加至所述混合溶剂中，并且在滴加过程中用2重量%-15重量%，优选8重量%-15重量%的酸控制溶液的pH为2-4，优选2.5-3.2；

(4)滴加完成后，降温析晶。

在一些实施方案中，步骤(1)中头孢克肟与水的质量比为1:3-1:10，优选1:6.6-1:10。

在一些实施方案中，步骤(1)中的碱可以为氨水、氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、甲醇钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、三乙胺、乙酸钠、乙酸钾、乙基己酸钠、二异丙基乙基胺、三丁胺、三乙醇胺或二甲基苄基胺。在一些优选实施方案中，步骤(1)中的碱为碳酸氢钠或碳酸钠。

在一些实施方案中，步骤(2)中的有机溶剂为极性质子溶剂、极性非质子溶剂或两者的任意混合溶剂。在一些优选实施方案中，极性质子溶剂包括但不限于甲醇、乙醇或异丙醇；极性非质子溶剂包括但不限于丙酮、丁酮、四氢呋喃、乙腈、DMF或DMSO。在一些更优选实施方案中，步骤(2)中的有机溶剂为乙醇、异丙醇和丙酮。

在一些实施方案中，步骤(2)和步骤(3)中的酸可以为盐酸、磷酸、硝酸、硫酸、柠檬酸、氢溴酸、甲酸或乙酸。在一些优选实施方案中，步骤(2)和步骤(3)中的酸为盐酸。