[发明专利]一种吉非替尼的制备方法

权利要求书

1.一种吉非替尼的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：

（1）以3-羟基-4-甲氧基苯甲氰、4-（3-氯丙基）吗啉为原料，在适当溶剂和碱作用下反应，制备化合物1，即4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基-6-【3-（4-吗啉基）丙氧基】喹唑啉；

（2）化合物1经过硝化得到化合物2，即2-硝基-4-甲氧基-5-【3-（4-吗啉基）丙氧基】苯甲酸甲酯；

（3）化合物2还原得到化合物3，即2-氨基-4-甲氧基-5-【3-（4-吗啉基）丙氧基】苯甲酸甲酯；

（4）将3-氯-4-氟苯胺与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛反应得到化合物4，即（3-氯-4-氟苯基）-N,N –二甲基二甲亚胺；

（5）将化合物3与化合物4在溶剂下合环得到吉非替尼。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，反应溶剂选自二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甲苯和二甲苯的一种或几种的混合；所述的碱为无机碱或者有机碱，其中：无机碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾的一种或几种的混合，有机碱为三甲胺、三乙胺、三丙胺、三正丁胺的一种或几种的混合。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，硝酸的质量分数为50%-85%；反应时间为1-24小时，反应温度为0-80℃。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，反应的溶剂为水、乙醇、甲醇、异丙醇、二甲基甲酰胺和二甲亚砜的一种或几种的混合；还原剂为还原铁粉、水合肼、硼氢化钠和保险粉的一种或几种的混合；反应温度为5-90℃。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（4）中，反应溶剂为苯、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、二甲亚砜和二甲基甲酰胺的一种或几种的混合；反应温度为30-150℃。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（5）中，反应溶剂为苯、甲苯、二甲苯、二甲亚砜和二甲基甲酰胺的一种或几种的混合；催化剂为乙酸、盐酸、四丁基碘化铵、四丁基溴化铵和四丁基氯化铵的一种或几种的混合；反应温度为30-150℃。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中：3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯与4-（3-氯丙基）吗啉的投料摩尔比为1:0.8～1:3；步骤（2）中：化合物2与硝酸的投料摩尔比为1:3～1:12；步骤（4）中：3-氯-4-氟苯胺和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的投料摩尔比为1:0.8～1:3；步骤（5）中：化合物3与化合物4的投料摩尔比为1:0.8～1:3。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其具体步骤如下：

（1）4-甲氧基3 -(3-吗啉基-4-丙氧基)苄腈的合成：将3-羟基-4-甲氧基苯甲氰、4-（3-氯丙基）吗啉、碳酸钾和DMF配成质量比为9:10.6:28:13.8的反应液，于50-85℃反应，TLC控制反应，完成后搅拌下冲析至冰水中，搅拌若干小时析晶，过滤，洗涤，得到化合物4-甲氧基3 -(3-吗啉基-4-丙氧基)苄腈；

（2）4-甲氧基-5-(3-吗啉基-4-丙氧基)-2-硝基苄腈的合成：将4-甲氧基3 -(3-吗啉基-4-丙氧基)苄腈和浓硝酸配成质量比为5:20的反应液，反应结束后，加入适量的水中，搅拌析出固体，过滤，洗涤，得4-甲氧基-5-(3-吗啉基-4-丙氧基)-2-硝基苄腈；

（3）4-甲氧基-5-(3-吗啉基-4-丙氧基)-2-氨基苄腈的合成：将4-甲氧基-5-(3-吗啉基-4-丙氧基)-2-硝基苄腈、水、连二亚硫酸钠配成质量比为8.7:40:8的反应液，于30-70℃反应2h，滴加适量的浓盐酸，加毕反应液冷却至室温，加入20-50%的氢氧化钠溶液至pH为弱碱性，析出大量固体，过滤，得4-甲氧基-5-(3-吗啉基-4-丙氧基)-2-氨基苄腈；

（4）（3-氯-4-氟苯基）-N,N –二甲基二甲亚胺的合成：在三口烧瓶中,将3-氯-4-氟苯胺、氯化亚砜、N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛、四丁基氯化铵配成质量比为4:50:4:0.3的反应液，回流反应，TLC监控反应，反应完成后浓缩得到（3-氯-4-氟苯基）-N,N –二甲基二甲亚胺；

（5）吉非替尼的合成：将4-甲氧基-5-(3-吗啉基-4-丙氧基)-2-氨基苄腈、乙酸、（3-氯-4-氟苯基）-N,N –二甲基二甲亚胺、四丁基氯化铵配成质量比为4:30:4.6:0.3的反应液，回流反应，TLC控制反应结束，蒸出溶剂，加入适量的水，用氨水调节pH到8-10，析出固体，过滤干燥，得吉非替尼。