[发明专利]一种吉非替尼的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种抗癌药物的合成方法，特别是一种吉非替尼的制备方法，属于创新药物制备的技术领域。 

背景技术

Gefitinib是由Astra Zeneca公司开发的一个针对EGFR络氨酸激酶的可口服的小分子抑制剂。2002年首次于日本上市治疗不可手术或者复发的非小细胞肺癌，2003年5月在美国及澳大利亚获批准作为三线单一治疗药物用于晚期非小细胞肺癌，它是第一个用于实体癌治疗的针对特定靶点的小分子络氨酸酶抑制剂。2005年2月25日经国家食品药品监督管理局批准正式在中国上市，用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。 

目前吉非替尼的技术主要有：Bioorangic & Medicinal Chemstry Letters，2006，16:4102；WO2004024703，合成路线如下： 

 

该路线经过氧化、烃基化、硝化、还原、合环、氯化等反应，步骤长，污染严重。

另外，在中国专利CN200710132258中报道了一种新的吉非替尼的合成方法，其合成路线如下： 

该路线经过烃基化、硝化、还原、合环、氯化等反应，总路线长，且远离昂贵，过程中氯化带有污染。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术中的不足，提供一种工艺简单，反应周期短，环境友好成本低廉的吉非替尼的制备方法。 

本发明所要解决的技术问题是通过以下的技术方案来实现的。本发明是一种吉非替尼的制备方法，其特点是，该方法包括如下步骤： 

（1）以3-羟基-4-甲氧基苯甲氰、4-（3-氯丙基）吗啉为原料，在适当溶剂和碱作用下反应，制备化合物1，即4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基-6-【3-（4-吗啉基）丙氧基】喹唑啉；

（2）化合物1经过硝化得到化合物2，即2-硝基-4-甲氧基-5-【3-（4-吗啉基）丙氧基】苯甲酸甲酯；

（3）化合物2还原得到化合物3，即2-氨基-4-甲氧基-5-【3-（4-吗啉基）丙氧基】苯甲酸甲酯；

（4）将3-氯-4-氟苯胺与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛反应得到化合物4，即（3-氯-4-氟苯基）-N,N –二甲基二甲亚胺；

（5）将化合物3与化合物4在溶剂下合环得到吉非替尼。

本发明所述的吉非替尼的制备方法中，优选的技术方案或者技术特征如下： 

1．步骤（1）中，反应溶剂选自二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甲苯和二甲苯的一种或几种的混合；所述的碱为无机碱或者有机碱，其中：无机碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾的一种或几种的混合，有机碱为三甲胺、三乙胺、三丙胺、三正丁胺的一种或几种的混合。

2．步骤（2）中，硝酸的质量分数为50%-85%；反应时间为1-24小时，反应温度为0-80℃。 

3．步骤（3）中，反应的溶剂为水、乙醇、甲醇、异丙醇、二甲基甲酰胺和二甲亚砜的一种或几种的混合；还原剂为还原铁粉、水合肼、硼氢化钠和保险粉的一种或几种的混合；反应温度为5-90℃。 

4．步骤（4）中，反应溶剂为苯、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、二甲亚砜和二甲基甲酰胺的一种或几种的混合；反应温度为30-150℃。 

5．步骤（5）中，反应溶剂为苯、甲苯、二甲苯、二甲亚砜和二甲基甲酰胺的一种或几种的混合；催化剂为乙酸、盐酸、四丁基碘化铵、四丁基溴化铵和四丁基氯化铵的一种或几种的混合；反应温度为30-150℃。 

6．步骤（1）中：3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯与4-（3-氯丙基）吗啉的投料摩尔比为1:0.8～1:3；步骤（2）中：化合物2与硝酸的投料摩尔比为1:3～1:12；步骤（4）中：3-氯-4-氟苯胺和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的投料摩尔比为1:0.8～1:3；步骤（5）中：化合物3与化合物4的投料摩尔比为1:0.8～1:3。 

以下是最优选的本发明的技术方案。一种吉非替尼的制备方法，其特点是，其具体步骤如下： 

（1）4-甲氧基3 -(3-吗啉基-4-丙氧基)苄腈的合成：将3-羟基-4-甲氧基苯甲氰、4-（3-氯丙基）吗啉、碳酸钾和DMF配成质量比为9:10.6:28:13.8的反应液，于50-85℃反应，TLC控制反应，完成后搅拌下冲析至冰水中，搅拌若干小时析晶，过滤，洗涤，得到化合物4-甲氧基3 -(3-吗啉基-4-丙氧基)苄腈；