[发明专利]一种甲氨喋呤靶向纳米粒缓释制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药类抗肿瘤药物制剂领域，特别是涉及一种防止恶性肿瘤生长和复发的甲氨喋呤（MTX）靶向纳米粒缓释制剂及其制备方法。

背景技术

甲氨喋呤(MTX)是一种叶酸类抗代谢药剂，能与肿瘤细胞表面的叶酸受体进行结合起到很好的靶向作用，常用于各种恶性肿瘤治疗，也是常用的抗风湿药物，MTX在药用上也有许多不利之处，治疗脑部肿瘤时很少量能通过血脑屏障，本品可增加肝肾功能毒性，由于药物作用机理是通过对二氢叶酸还原酶的抑制而达到阻碍肿瘤细胞DNA的合成，所以对正常的生物细胞也有药物作用，毒性反应较大。

经过修饰的纳米粒子作为药物载体进入体内，可以有效地减少人体网状内皮系统(RES)巨噬细胞的吞噬，作为纳米级的粒子能穿越细胞间隙，可通过人体最小的毛细血管及血脑屏障(BBB)，并被细胞组织吸收，纳米粒子药物载体可以控制药物在靶向部位控制释放、减少药物用量、增强药物疗效并降低药物毒性。同时，粒子系统可以避免药物活性丧失，有利于药物的贮藏和运输。因为纳米粒子的诸多优点，使其成为一种很有前途的药物新剂型。

目前通过透析法进行的自组装主要用于应用于疏水性药物制备成核壳结构的球形纳米粒子，由于透析法制备的纳米粒子粒径均匀，杂质较少，制备方法简单，应用越来越广泛；但对于亲水性较好的MTX，很难利用透析法与载体形成载药的粒子，目前没有通过透析法制备载有MTX的PLA缓释纳米粒子的相关文献记载。

发明内容

本发明的目的在于提供一种透析方法制备水溶性抗肿瘤药物甲氨喋呤的靶向缓释纳米制剂及其制备方法。

本发明的技术方案为提供一种甲氨喋呤靶向纳米粒缓释制剂，包括原料药MTX和载体材料，所述载体材料为mPEG-PLA，所述载体材料为聚乙二醇单甲醚与聚乳酸合成的双亲性嵌段聚合物，所述MTX与mPEG-PLA质量比为1:5-1:10。

优选的，上述MTX靶向纳米粒缓释制剂中，所述mPEG-PLA的分子量为5000-50000道尔顿。

本发明的另一技术方案为提供一种上述MTX靶向纳米粒缓释制剂的制备方法，包括如下步骤：

1）将mPEG-PLA溶于有机溶剂中，得溶液A；然后称取MTX溶于DMSO水溶液中，得到溶液B；所述MTX与mPEG-PLA质量比为1:5-1:10，在溶液B中加入交联剂，所述交联剂为EDC和NHS，将溶液A、B混合，在氮气保护下反应12h，得到溶液C；

2）将溶液C透析去除杂质，冻干得到MTX-PLA-mPEG复合物冻干品；

3）将MTX-PLA-mPEG复合物冻干品用有机溶剂溶解，透析8h，透析液过滤冻干，得到MTX-PLA-mPEG靶向缓释制剂。

优选的，上述的MTX靶向纳米粒缓释制剂的制备方法中，所述mPEG-PLA为聚乙二醇单甲醚接枝的聚乳酸，其分子量为5000-50000道尔顿。

优选的，上述的MTX靶向纳米粒缓释制剂的制备方法中，所述步骤1）和3）中的有机溶剂为二甲基亚砜，二氯甲烷，丙酮或DMF。

优选的，上述的MTX靶向纳米粒缓释制剂的制备方法中，所述步骤3）为：将MTX-PLA-mPEG复合物冻干品用丙酮溶解，透析8h，透析液过滤冻干，钴射线消毒，得到MTX-PLA-mPEG靶向缓释制剂。

优选的，上述的MTX靶向纳米粒缓释制剂的制备方法包括如下步骤：

1)秤取分子量为10000道尔顿的mPEG-PLA400mg，以10ml二氯甲烷溶解得溶液；秤取MTX原料药40mg，EDC10mg和NHS5mg溶于DMSO中得到溶液B；将溶液A和B混合，在氮气保护下反应12h得溶液C；

2）将C溶液转移到最小通透8000道尔顿的透析袋内，置去离子水中进行透析得到悬浮液，所得悬浮液冻干得MTX-PLA-mPEG复合物冻干品；

3）将MTX-PLA-mPEG复合物冻干品用丙酮溶解，透析8h，透析液过滤冻干，得到MTX靶向纳米粒缓释制剂。

本发明有益效果：本发明MTX靶向纳米粒缓释制剂中的MTX与mPEG-PLA载体形成载药粒子，具有裸药所不具备的低毒性；载药粒子疏水性的PLA部分自组装形成核，亲水性药物MTX及mPEG处于PLA核的界面，疏水性的PLA使药物更容易载入，而亲水性mPEG使载药粒子在体内循环时间大大延长，更容易达到肿瘤组织发挥药效。