[发明专利]含有重组人生长激素的鼻腔给药制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，具体为一种用于治疗内源性生长激素缺乏症、慢性肾衰、特纳氏综合症所致儿童生长缓慢及重度烧伤等疾病，含有重组人生长激素的鼻腔给药制剂及其制备方法。

背景技术

重组人生长激素（rhGH）自1985年问世以来，彻底解决了尸源性人GH来源稀少和潜在脘病毒感染而致Creutzfeldt－Jakob病的问题，为生长激素缺乏症（GHD）患者提供了治疗途径。它具有与人体内源生长激素同等的作用，能使摘除垂体大鼠的体重增加，促进胫骨和软骨生长。同时还有促进全身蛋白质合成，纠正手术等创伤后的负氨平衡状态，刺激免疫球蛋白合成，刺激淋巴样组织，巨噬细胞和淋巴细胞的增殖，增强抗感染能力；刺激烧伤创面及切口胶原细胞、巨噬细胞分裂增殖，加速伤口愈合的作用。

迄今为止rhGH在人体的应用已经通过20多年的临床验证，其有效性和安全性得到了医生及患者的普遍认可。同时rhGH的应用人群也在逐渐扩大，FDA已经批准了儿童GHD、慢性肾功能不全、HIV感染相关衰竭综合症、成人GHD、Turner综合征、小于胎龄儿（SGA）、特发性矮身材（ISS）、短肠综合征、Prader－Willi综合征等10余个rhGH适应症。

长期、规则使用rhGH是rhGH治疗达到最佳疗效的基础。目前全球范围内正式上市使用的rhGH需要每天注射给药，儿童GHD疗程长达3个月至3年，使患者不但要承受因注射带来的痛苦，还得承担由此带来的诸多生活不便和额外的经济负担，降低了患者依从性，影响了rhGH治疗的长期疗效。某儿童医院内分泌门诊部资料显示，因咨询rhGH需要每日注射后而放弃治疗的约5～10％。国外已经发表的研究显示，接受rhGH注射治疗的儿童患者，23％每月会漏打至少3次，在2年的治疗期里，13％的患儿会因漏打而导致实际使用剂量减少50％以上。另一项统计显示，注射剂依从性仅36～49%,70%患者感到不快，30%考虑停止治疗(Frost & Sullivan)。

国内外一些制药企业和研发机构致力于rhGH长效制剂的开发，通过缓控释技术或化学修饰方法改善rhGH的药代动力学特征，增加患者依从性。但是rhGH长效制剂的应用面临一些潜在的问题，如注射后的血GH浓度变化与生理分泌模式不同是否会影响GH长效制剂的疗效？持续高水平的GH浓度是否会导致安全性问题？缓释制剂注射部位局部反应如何解决？第一个经FDA批准的PLGA缓释微球Nutropin因为疗效不佳和局部副反应等原因停止销售。

开发非注射的短效GH给药系统是符合治疗要求和相对更安全的给药方式，具有长效注射给药系统无法比拟的优势。如经鼻、肺、眼、口腔、直肠等粘膜给药，其中鼻腔给药研究较多。

迄今为止，关于重组人生长激素的鼻腔给药研究表明，尽管鼻腔具有较大的吸收面积和丰富的血液供应,但蛋白质类大分子药物仍难透过鼻腔黏膜。(1)蛋白穿透黏膜能力差,蛋白由于分子量太大,因此穿透鼻腔黏膜的能力较低;(2)鼻粘膜纤毛具有快速清除机制,缩短了药物在鼻腔吸收部位的滞留时间,影响药物的生物利用度;(3)鼻腔中可能存在酶的降解作用。

为解决重组人生长激素的经鼻吸收问题，有很多通过在制剂中加入各种吸收促进剂来提高人生长激素生物利用度的研究，但是大多数不能超过皮下注射的30%，也就意味着药效达不到注射给药的效果。如Pharm Res,1990,7(7):772报道生长激素经大鼠鼻腔给予，采用溶血卵磷脂为促进剂时相对生物利用度为25.8％，用盐酸氨肽酶抑制剂为促进剂时的相对生物利用度为28.9％。Eur.J.Pharm.Sci.26(2005)9-15的研究表明，羊鼻腔给予生长激素和壳聚糖的干粉混合物，与皮下注射比，生物利用度大约15%.

综上所述，尽管已进行了多种尝试来提高人生长激素经鼻给药的吸收，但目前仍未能达到与皮下注射相当的效果，仍然需要进一步提高人生长激素经鼻给药的生物利用度。

发明内容

本发明的目的在于提供一种含有重组人生长激素的鼻腔给药制剂及其制备方法，以克服现有技术存在的缺陷，满足临床应用的需要。

所述的含有重组人生长激素的鼻腔给药制剂，以重量百分比计，含有：

黏膜吸收促进剂     0.1～30%

生物粘附材料       0.1～50%

重组人生长激素     1～30%

优选的，以重量百分比计，含有：

黏膜吸收促进剂     2～23%

生物粘附材料       1～7%

重组人生长激素     6～12%