[发明专利]一种含奈达铂的冻干组合物、用途及其制备方法

说明书

 

技术领域

本发明涉及医药领域，更为具体地说涉及一种含奈达铂的冻干组合物、用途及其制备方法。

 

背景技术

奈达铂(Nedaplatin)是继顺铂、卡铂之后的又一个铂类抗肿瘤药物；1995年6月由日本盐野义公司以商品名Aqupla首先开发上市。奈达铂化学结构如式-I所示，在临床上主要用于头颈部癌，小细胞肺癌，非小细胞肺癌，食管癌，卵巢癌等实体瘤的治疗。奈达铂具有抗肿瘤谱广，联合化疗面宽，联合化疗增效，与顺铂无交叉耐药性以及不良反应低等特点。

  式-I

奈达铂在水中略溶，在甲醇、乙醇等大部分有机溶剂中几乎不溶，同时稳定性较差，在酸性或碱性溶液中易破坏，仅在中性溶液中稳定。

EP0216362A2公开了采用多聚葡萄糖作为稳定剂，采用常规冷冻干燥方法，可以有效阻止奈达铂冻干粉针颜色的变化，制备的样品可以室温放置。优选地多聚葡萄糖稳定剂为分子量40,000~70,000的优选糖苷，右旋糖酐与奈达铂优选的质量比为(0.3~1):1。但随着右旋糖苷用量的增加，溶液粘度增加，水分升华变得困难，冻干时间延长。

右旋糖酐(dextran)系蔗糖经膜状串珠菌(Leucinstoc mesenteroides)发酵后生成的高分子葡聚糖聚合物，经处理精制而得。右旋糖酐为白色、无臭、无味的无定形粉末，在热水中易溶，在乙醇中不溶。右旋糖酐是一种可供选择的稳定剂，目前已经发现其作为奈达铂冻干组合物中的稳定剂，可以有效阻止奈达铂冻干粉针的颜色变深，利用右旋糖酐作为稳定剂制备得到的产品可以在室温下放置。但是右旋糖酐本身随着平均分子量的增加，其黏度参数增加；同时随着粉针制备过程中右旋糖酐用量的增加，溶液的粘稠度也增加，因此，采用右旋糖酐作为稳定剂后，水分升华变得困难，冻干时间变长。

因此，如何改善右旋糖酐在奈达铂冻干组合物中的黏度成为一个亟待解决的问题。

 

发明内容

本发明的目的提供了一种新的含奈达铂的冻干组合物及其制备方法，经本发明所公开的技术方案制备得到的含奈达铂的冻干组合物具有产品外观良好、残留水分低等优点，同时本发明提供的制备方法具有耗时少，制备过程中产生的有关物质少等优点。

本发明公开了一种含奈达铂的冻干组合物，所述冻干组合物由奈达铂与右旋糖酐-40组成，其中奈达铂与右旋糖酐-40的质量比为1：(3~5)。

优选地奈达铂与右旋糖酐-40的质量比为1：3。

优选地所述含奈达铂的冻干组合物由含奈达铂与右旋糖酐-40的水溶液经冷冻干燥制得；所述水溶液中含有体积百分数1~5%的叔丁醇。

更优选地所述水溶液中含有体积百分数3~5%的叔丁醇。

优选地所述的含奈达铂的冻干组合物的制备方法为：

(a) 将占配液总体积40~70%的注射用水与叔丁醇混合均匀后，向叔丁醇水溶液中加入右旋糖酐-40，搅拌溶解得辅料溶液；更为优选地叔丁醇体积为配液总体积3~5%；在这里配液总体积是一个本领域内的常用说法，根据不同的制备需要，1000mL，2000mL等均可以作为配液总体积。

(b) 向辅料溶液中加入活性炭，搅拌，经过滤脱炭得第一滤液；

(c) 将第一滤液冷却至30℃以下；或将第一滤液加注射用水至不超过配液总体积90%后，冷却至30℃以下；

(d) 将奈达铂加入步骤(c)所得溶液中，搅拌溶解，加注射用水至配液总体积，除菌过滤得第二滤液；

(e) 第二滤液经冷冻干燥制得所述的含奈达铂的冻干组合物。

作为上述优选条件的进一步优选，本发明还进一步公开了以下优选条件，当然同样可以根据需要单独地、不排斥地选择其中的一个或者多个优选条件，其具体如下：

优选地所述除菌过滤为0.22μm微孔滤膜过滤；

和/或

优选地第二滤液中奈达铂的浓度为3mg/mL~8mg/mL；进一步优选地为4mg/mL~5mg/mL；

和/或

优选地第二滤液分装于药用容器中冷冻干燥，每一药用容器中奈达铂的含量为10mg~100mg；进一步优选地每一药用容器中奈达铂的含量为10mg、25mg、50mg或100mg。

本发明同时公开了含奈达铂的冻干组合物的优选冷冻干燥方法：

(f) 将制品-60~-30℃冷冻2~3小时；

(g) 抽真空，待真空度不高于30Pa时，设定导热油升温至5~15℃，保持15~25小时；