[发明专利]新的取代的咪唑并喹啉化合物

说明书

本申请为国际申请PCT/EP2009/053399于2010年9月27日进入中国国家阶段、申请号为200980111136.7、发明名称为“新的取代的咪唑并喹啉化合物”的分案申请。

技术领域

本发明涉及咪唑并喹啉衍生物以及含有咪唑并喹啉衍生物的药物组合物。咪唑并喹啉衍生物可用作toll样受体激动剂/TLR7激活剂。

背景技术

Toll样受体（TLR）目前包含具有不同特异性的10种受体的基因家族，是细胞的病原体模式识别系统的一部分，是为了防御各种不同感染（细菌、病毒、真菌）而演化出来的。TLR的激活导致细胞因子应答，伴随有例如干扰素的释放和特定免疫细胞的活化。选定TLR在组织中的功能性表达差异很大。一部分受体例如TLR4（受到大肠杆菌脂多糖LPS的刺激）位于细胞表面上，例如位于上皮细胞上，或TLR3、TLR7、TLR8和TLR9位于特定免疫细胞的内体膜上。后者全都被核酸激活，但是识别各种不同类型的核酸。例如，TLR9被含有CpG子序列的单链DNA激活，TLR7和TLR8被单链DNA激活，而TLR3被双链RNA激活。

已经鉴定了一些小分子（SMOL）TLR7或TLR8激动剂。那些激动剂可被分类为嘌呤样分子例如7-硫-8-氧代鸟苷（TOG，艾沙托立宾）或咪唑并喹啉化合物咪喹莫特。咪喹莫特是到目前为止唯一被批准的确定的TLR激动剂，作为5%乳剂(creme)销售（由Aldara）。它对浅表性基底细胞癌这种全世界最常见的癌症产生约80%的5年清除率。咪喹莫特激活TLR7。TLR7的功能性表达似乎局限于特定免疫细胞，即在人类中到目前为止只有浆细胞样树突状细胞、B细胞和可能的嗜曙红细胞已知被TLR7激动剂激活。

几年来，世界范围内正在进行大量努力，试图利用由TLR7、TLR8或TLR9激动剂诱导的强免疫活化用于癌症治疗。但是，癌症免疫疗法经历了长期失败的历史。尽管如此，近年中，关于癌症免疫监督以及免疫细胞亚群的功能的知识由此极大地增加了。TLR7或TLR9激动剂正在进行用于癌症的单独或组合疗法或作为疫苗佐剂的临床开发中。

用于癌症免疫疗法的TLR激动剂手段与以前使用例如细胞因子、干扰素或单价疫苗接种的尝试不同，由TLR激动剂介导的免疫激活是经由特定免疫细胞（主要是树突状细胞和B细胞，其次是其他细胞）多向性的，其产生了先天性和适应性免疫应答。此外，不是仅仅一种干扰素而是许多不同的同种型一起被诱导，并且不仅诱导I型（α，β）而且（间接）诱导II型（γ，NK细胞）。至少对于局部使用来说，Aldara已经提供了概念证明。这证实了抗原被肿瘤释放，以及免疫疗法在原则上可以对癌症适应症起作用，甚至在单独疗法中。尽管对于系统给药途径来说，正进行临床试验的TLR7或TLR9激动剂的临床POC尚待确定。对于晚期癌症和系统施用（优选s.c.或i.v.给药途径）来说，似乎明显地这些TLR激动剂必须与其他疗法组合。

在癌症的较早期阶段情况可能不同。肿瘤转移是患者中肿瘤发展的最严重情况，主要是因为检测到肿瘤太晚，这时转移已经发生。已建立的肿瘤疗法大部分包括具有相当窄的治疗窗口的细胞毒性药物。因此，为了在较早的肿瘤阶段进行治疗，这时转移扩散的抑制仍然可能时，对于具有良好耐受性和安全性的新疗法存在高度需求。

免疫系统的激活、特别是toll样受体（TLR）信号传导的激活，提供了新的有希望的手段。TLR9激动性CpG寡聚体例如H2006或H1826，以及TLR7激动剂例如鸟苷衍生物艾沙托立宾或咪喹莫特衍生物，在我们的鼠Renca肺部转移模型中进行测试。所有被测试的分子事实上都以良好的耐受性抑制了肺部转移的出现。这为这些分子用于抑制癌症转移的临床开发提供了使人信服的理由，并指出了这些药物系统施用的可能性。但是，如果与核酸类型的TLR9激动剂相比，SMOL类型的TLR7激动剂具有合成方法已建立和成本效率高的优点，并且非常适合于局部施用。

US-B-6,573,273描述了含有脲、硫脲、酰脲、磺酰脲或氨基甲酸酯官能团的咪唑并喹啉和四氢咪唑并喹啉化合物。化合物据说可用作免疫调节剂。

US-B-6,677,349描述了在1-位含有磺酰胺官能团的咪唑并喹啉和四氢咪唑并喹啉化合物。化合物据说可用作免疫调节剂。

US-A-2003/0144283和WO-A-00/76505描述了在1-位含有酰胺官能团的咪唑并喹啉和四氢咪唑并喹啉化合物。化合物据说可用作免疫调节剂。