[发明专利]AXL抗体

说明书

本申请是申请日为2008年11月12日、申请号为200880123225.9的同名申请的分案申请。

描述

本发明涉及结合AXL受体酪氨酸激酶的细胞外结构域并且至少部分地抑制AXL活性的抗体，特别地单克隆抗体。

背景

AXL(Ark、UFO、Tyro-7)受体酪氨酸激酶是激酶的Tyro-3家族的成员，该家族其他成员是Mer(Eyk、Nyk、Tyro-12)和Sky(Rse、Tyro-3、Dtk、Etk、Brt、Tif)。其可通过嗜异性配体Gas6（与抗凝血因子蛋白S同源的70-kDa蛋白）的结合来激活。与其他受体酪氨酸激酶相反，AXL酪氨酸磷酸化还可通过嗜同性结合（homophilic binding）诱导。AXL激活导致通过PI-3-激酶/Akt(Franke等人，Oncogene22:8983-8998，2003)和其他主要途径如Ras/Erk和β-联蛋白/TCF(Goruppi等人，Mol.Cell Biol.21:902-915，2001)的信号转导。

AXL在许多正常组织包括脑、心脏、骨骼肌、几种其他器官的器官囊和结缔组织中以及在单核细胞但非淋巴细胞中微弱地表达。已在成纤维细胞(Goruppi等人，Mol Cell Biol17:4442-44531997)、内皮细胞(Hasanbasic等人，Am J Physiol Heart Circ Physiol，2004)、血管平滑肌细胞(Melaragno等人，J.Mol.Cell Cardiol.37:881-887，2004)和神经元(Allen等人，Mol.Endocrinol.13:191-2011999)的存活中描述了由AXL诱导的Akt磷酸化。此外，AXL在细胞粘着和趋化性中起着重要作用。AXL的敲除展示削弱的血小板聚集稳定作用和血栓形成（由于减少的血小板整联蛋白IIb3的激活）。

已在不同癌症类型例如乳腺癌(Meric等人，Clin.Cancer Res.8:361-367，2002;Berclaz等人，Ann.Oncol.12:819-824，2001)、结肠癌(Chen等人，Int.J.Cancer 83:579-584，1999;Craven等人，Int.J.Cancer 60:791-797，1995)、前列腺癌(Jacob等人，Cancer Detect.Prev.23:325-332，1999)、肺癌(Wimmel等人，Eur J Cancer 37:2264-2274，2001)、胃癌(Wu等人，Anticancer Res 22:1071-1078，2002)、卵巢癌(Sun等人，Oncology66:450-457，2004)、子宫内膜癌(Sun等人，Ann.Oncol.14:898-906，2003)、肾癌(Chung等人，DNA Cell Biol.22:533-540，2003)、肝细胞癌(Tsou等人，Genomics50:331-340，1998)、甲状腺癌(Ito等人，Thyroid12:971-975，2002;Ito等人，Thyroid9:563-567，1999)和食管癌(Nemoto等人，1997)中，此外在CML(Janssen等人，A novel putative tyrosine kinase receptor with oncogenic potential.Oncogene，6:2113-2120，1991;Braunger等人，Oncogene14:2619-2631 1997;O'Bryan等人，Mol Cell Biol 11:5016-5031,1991)、AML(Rochlitz等人，Leukemia 13:1352-1358，1999)、骨肉瘤(Nakano等人，J.Biol.Chem.270:5702-5705，2003)、黑素瘤(van Ginkel等人,.Cancer Res64:128-134，2004)中和在头颈鳞状细胞癌(Green等人，Br J Cancer.2006 94:1446-5，2006)中证实了AXL的过表达。