[发明专利]拉奎尼莫钠晶体及其制备方法

说明书

技术领域

本申请主张美国临时申请号60/728657(1005年10月19日归档)的权益，其整个内容结合再此作为参考。

本申请参考各种出版物、已公开的专利申请和已公开的专利。为了更完整地叙述本发明的现有技术状况，这些公开的出版物完整地结合在此作为参考。

发明背景

拉奎尼莫(Laquinimod)是一种化合物，在急性实验性自免疫脑脊椎炎(aEAE)模型中表现有效(美国专利6077851)。其化学名为N-乙基N-苯基-1，2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧代喹啉-3-甲酰胺，其化学登记号为248281-84-7。拉奎尼莫(Laquinimod)的合成方法及其钠盐的制备在美国专利6077851中有公开。拉奎尼莫(Laquinimod)的另一种合成方法公开在美国专利6875869中。

在公开于美国专利6077851的拉奎尼莫钠的制备方法中，将拉奎尼莫悬浮在乙醇中，加入5M氢氧化钠溶液。搅拌后，过滤产生的沉淀，用乙醇洗涤，然后干燥。在美国专利6077851中用来制备拉奎尼莫钠的方法一般称为浆料到浆料盐形成方法。

在拉奎尼莫钠的浆料到浆料盐形成方法中，拉奎尼莫钠是不溶解在溶液中的。因此，任何存在于拉奎尼莫钠悬浮液中的固体杂质无法用过滤去除。

本申请人发现，拉奎尼莫钠的浆料到浆料盐形成方法通常产生掺杂了其他化合物和/或金属的产品。在此公开的方法就是要解决这个问题。

发明内容

在此公开的是一个制备拉奎尼莫钠(Laquinimod sodium)的方法，该方法在盐形成步骤之后除去所含的杂质，因此形成高纯度的晶体，该晶体具有改良的晶体特性。

本发明提供结晶的拉奎尼莫钠颗粒的混合物，其中拉奎尼莫钠颗粒的体积总量的10％或更多具有大于40微米的粒度。

本发明还提供结晶的拉奎尼莫钠颗粒的混合物，其轻叩密度(tapped density)至少是0.6g/mL.

本发明还提供一种组合物，其含有拉奎尼莫钠和不超过2ppm的重金属(按组合物中拉奎尼莫钠的总量计算)。

本发明还提供拉奎尼莫钠的重结晶方法，包含a)将拉奎尼莫钠溶解在水中，形成水溶液；b)浓缩水溶液，形成浓缩溶液；c)向溶液中加入与水可混溶的反溶剂(water-miscible anti-solvent)，形成拉奎尼莫钠结晶；d)分离出拉奎尼莫钠晶体。

本发明还提供制备含有拉奎尼莫钠的药用组合物的方法，包含：

a)制备批量拉奎尼莫钠；b)测定在步骤a)的批量中是否存在不溶解的物质，方法是将该步骤的样品在室温下与去离子水混合(混合比例为至少110毫克样品对1.0毫升水)，然后检查所形成的混合物中是否有不溶解的物质；c)如果在步骤b)中测定的不溶解物质的量低于预定量，则将批量a)与至少一种药学上可接受的载体混合。

附图说明

图1：从实施例14在重结晶前按照实施例1制备的拉奎尼莫钠的扫描电镜图

图2：实施例15的重结晶晶体的扫描电镜图

图3：实施例16的重结晶晶体的扫描电镜图

具体实施方式

本发明提供结晶的拉奎尼莫钠颗粒的混合物，其中拉奎尼莫钠颗粒的体积总量的10％或更多具有大于40微米的粒度。

在混合物一个实施方式中，拉奎尼莫钠颗粒的体积总量的50％或更多具有大于15微米的粒度。

在另一个实施方式中，混合物的轻叩密度(tapped density)至少是0.6g/mL，至少0.5g/mL，或至少0.4g/mL.

在另一个实施方式中，混合物的堆积密度(bulk density)至少是0.4g/mL，至少0.3g/mL，或至少0.2g/mL.

在另一个实施方式中，混合物的轻叩密度(tapped density)至少是0.8g/mL，或小于0.7g/mL.

在另一个实施方式中，混合物包含不高于2ppm重金属。该重金属可以是铁、镍或铬。

在另一个实施方式中，混合物含有不高于2ppm铁，不高于1.5ppm铁，或不高于1ppm铁。

在另一个实施方式中，混合物含有不高于0.2ppm镍，不高于0.15ppm镍，或不高于0.1ppm镍。

在另一个实施方式中，混合物含有不高于0.3ppm铬，不高于0.25ppm铬，不高于0.2ppm铬，不高于0.15ppm铬，或不高于0.1铬。