[发明专利]一种奥美沙坦衍生物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，特别涉及一种奥美沙坦酯衍生物及其制备方法。

背景技术

奥美沙坦酯疗效优于洛沙坦等较早上市的沙坦类药物，为一种较理想的抗高I血压药物，对各型高压均有较好疗效，其突出特点是半衰期较长，可以在一天内有效控制血压，因此服用较为方便。同时与其它的血管紧张素II受体拮抗剂类药物相比，具有剂量小、起效快、降压作用更强而持久、不良反应的发生率低等明显优点。临床研究表明：奥美沙坦酯还可以与其它的降压药同时服用以达到更理想的治疗效果。此外，奥美沙坦酯对动脉硬化、心肌肥厚、心力衰竭、糖尿病、肾病等均具有较好作用。其结构如下：

奥美沙坦酯是前药，是奥美沙坦连接了medoxomil基团（4，5-二甲基--1，3-二氧杂环戊烯-2-酮）以前体药物的形式存在，在体内发挥药效作用的是奥美沙坦。现有的奥美沙坦药物通常由一个奥美沙坦和一个medoxomil基团构成前药，现有技术中急需开发其他的前体药。发明内容

本发明实施例提供了一种奥美沙坦衍生物及其制备方法，该奥美沙坦衍生物为一分子的medoxomil基团和两分子的奥美沙坦构成的酯，一摩尔的该奥美沙坦衍生物水解得到两摩尔的奥美沙坦，而奥美沙坦可在体内发挥药效，则本发明提供的奥美沙坦衍生物及其药学上可接受的盐可作为潜在的奥美沙坦药物用于治疗高血压症等疾病。另一方面，本发明实施例提供了该奥美沙坦衍生物的制备方法。所述技术方案如下：

一方面，本发明实施例提供了一种奥美沙坦衍生物及其药学上可接受的盐，其中，该奥美沙坦衍生物的结构式（式1）如下：

本发明提供的奥美沙坦衍生物结构式中具有两个咪唑环，具有碱性N原子，可与酸成药学上可接受的盐，这类酸成盐的例子有与无机酸成盐：如与盐酸、硫酸、氢溴酸或磷酸等所成的盐；与有机酸成盐：如与马来酸、富马酸、酒石酸或柠檬酸等所成的盐。成盐的方式和种类为本领域内的常见技术，本发明省略详细描述。

本发明提供的奥美沙坦衍生物及其药学上可接受的盐由一个medoxomil基团连接两分子的奥美沙坦构成，水解或者在人体内代谢即可得到两分子的奥美沙坦，具有潜在的医用价值。

另一方面，本发明实施例提供了前述奥美沙坦衍生物的制备方法，该制备方法为：

步骤1：三苯甲基奥美沙坦（式2）和4，5-二卤代甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮（式3）于溶剂中在碱的作用下合成中间产物（式4，本发明命名为双三苯甲基奥美沙坦酯），通过常规分离纯化方法即可收集得到产物，如重结晶，柱色谱。其反应式为：

其中，式3中X代表Cl，Br，I。

其中，该合成反应的反应温度为0～100℃，4，5-二卤代甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮（式3）、三苯甲基奥美沙坦（式2）和碱的摩尔比为1:1.7～1.9:3～6，反应1～10小时TLC检测原料反应完全，反应完成后，反应液经HPLC检测，三苯甲基奥美沙坦（式2）的含量小于0.5%，4，5-二卤代甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮（式3）的含量小于0.5%，反应液经后处理后常压色谱分离纯化得双三苯甲基奥美沙坦酯（式4）。该合成反应具有副产物少、效率高和副产物易分离等优点。

其中，前述合成反应中，4，5-二卤代甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮（式3）稍微过量。优选地，4，5-二卤代甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮（式3）和三苯甲基奥美沙坦（式2）的摩尔比为1:1.8。

其中，前述合成反应中，反应温度优选为40-80℃，更优选为60℃左右。前述合成反应中，反应时间优选为3-8小时，更优选为6-7小时。

其中，在前述合成反应中选用的溶剂没有特别的限制，只要对反应或反应物没有副反应即可，所用溶剂能够溶解或一定程度上溶解反应物。使用的溶剂的体积为三苯甲基奥美沙坦（式2）的质量的2-50倍，优选为5-10倍，更优选地为7-8倍，以使反应更容易进行，溶剂量小不利于反应搅拌而影响反应效率，溶剂量大反应过慢同时浪费成本等。其中，前述合成反应中，使用的溶剂选自酮类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂、酰胺类溶剂、磷酰胺类溶剂和砜类溶剂等，优选自砜类溶剂、酮类溶剂和酰胺类溶剂。