[发明专利]含有羟肟酸的β-咔啉类衍生物及其制备方法和医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物领域，具体涉及一类含有羟肟酸的β-咔啉类衍生物及其药学上可接受的盐，它们的制备方法，含有这些衍生物的药用组合物以及它们的医药用途，特别是在制备恶性肿瘤、阿尔茨海默和帕金森病药物中的应用。

背景技术

β-咔啉类衍生物是一类天然的吲哚生物碱，广泛的分布于自然界。这类化合物具有广泛的生物活性，但其毒性却非常低，吸引了药物化学家对其进行开发研究的兴趣，最近的研究表明β-咔啉作用于多个生物靶点，因此表现出广谱的药理活性，尤其在抗肿瘤活性方面的应用。近年来研究发现，利用β-咔啉生物碱来设计新的药物分子，通常在β-咔啉的1位和3位进行适当的取代往往能够增强其抗肿瘤活性，降低毒性，在β-咔啉的3位引入碱性基团，能够大大增强其与DNA的亲和性等构效关系信息，这也为β-咔啉类化合物在其它领域的应用提供了基础。

组蛋白去乙酰化酶(HDACs)抑制剂(HDACi)是通过抑制HDACs的酶活性，阻碍组蛋白的去乙酰化，使染色体结构松弛，促进转录因子和DNA结合，能有效抑制肿瘤细胞增殖，导致细胞周期阻滞，诱导肿瘤细胞的分化和凋亡，提高放化疗的敏感性。因此，HDACs成为抗癌药物设计的新靶点，开发HDACs抑制剂被视为肿瘤治疗一个有效的策略。同时，近来研究发现HDAC6参与调节Tau蛋白磷酸化、糖原合成酶激酶3β(GSK3β)影响线粒体运输等有关的生化过程，提示HDAC6可能与AD的发生有关，是治疗AD的潜在靶点。但目前β-咔啉类化合物应用于组蛋白去乙酰化酶抑制剂方面的报道相对较少，仅得到了初步的应用。

Mikana Therapeutics公司成功研制了带有取代基的四氢γ-咔啉作为表面识别区的羟肟酸系列化合物，对人乳腺癌细胞株MCF-7抗增殖作用显示良好效果（Anandan S K,Xiao X,Ward J S,et al.WO2006088949,2006.）。Kozikowski小组报道了含有四氢γ-咔啉骨架的HDAC6选择性抑制剂Tubastatin A，其对HDAC6抑制作用为IC₅₀=0.015μM（Butler K V,Kalin J,Brochier C,et al.J.Am.Chem.Soc.2010,132(31),10842-10846.），2012年该课题组又报道了对该类化合物的进一步优化和改造，其中对选择性最强的化合物对于HDAC6的IC₅₀值为1.44nM，其选择性为HDAC1(IC₅₀=l0.3μM)的7152倍，可以加强Foxp3+调节T细胞的免疫作用，抑制效应T细胞的有丝分裂（Kalin J H,Butler K V,Akimova T,et al.J.Med.Chem.2012,55(2),639-651.）。

研究组蛋白去乙酰化药效团模型时发现，大多数抑制剂都有相同的药效团模型：以SAHA为例，锌离子螯合区(ZBG)，与口袋底部的锌离子产生螯合作用，主要包括羟肟酸、苯甲酰胺、环酮、硫醇等（Miller,T.A.;Witter,D.J.;Belvedere,S.J.Med.Chem.2003,46(24),5097-5116.）；表面识别区(CAP)，与酶活性口袋周围的氨基酸残基发生相互作用，主要包括一些带有取代基的芳香，环肽化合物等；以及连接这两部分的填充于疏水管状空腔的链接区(Link)，包括饱和和不饱和的脂肪链或者是环状的芳香基团等。本项目以β-咔啉芳环看做CAP区，在β-咔啉3位羧酸上引入不同碳链长度的氨基酸作为疏水管状空腔的链接区，末端采用羟肟酸基团作为锌离子螯合区(ZBG)。从而为获得含有羟肟酸结构片段的新型骨架的β-咔啉类生物碱衍生物，深入研究其对肿瘤细胞抑制作用，发现该类化合物对多种肿瘤细胞（包括肝癌、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌等）增殖都具有强烈的抑制效果，并能够显著诱导肿瘤细胞凋亡。深入研究这类化合物的药物作用机制和生物学特性，本发明公开了一类具有药用价值羟肟酸类β-咔啉衍生物及其药学上可接受的盐，目前尚未见对此类化合物的任何报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有药用价值的含有羟肟酸的β-咔啉类衍生物及其制备方法和医药用途。

本发明的技术解决方案是：

一种含有羟肟酸的β-咔啉类衍生物，具有下述通式Ⅰ的结构：

通式Ⅰ中：R代表H或叔丁氧羰基或CH₃(CH₂)_n-，n=0～3；