[发明专利]1’,3’-二取代的-4-苯基-3,4,5,6-四氢-2H,1’H-[1,4’]二吡啶-2’-酮

说明书

本申请为申请日为2008年9月12日，申请号为200880107135.0，发明名称为“1’,3’-二取代的-4-苯基-3,4,5,6-四氢-2H,1’H-[1,4’]二吡啶-2’-酮”的发明专利申请的分案申请。 

技术领域

本发明涉及新型的吡啶酮（pyridinone）衍生物，其是代谢型谷氨酸（metabotropic glutamate）受体亚型2（“mGluR2”）的正变构调节剂（positive allosteric modulator），并且其可用于治疗或预防与谷氨酸功能障碍相关的神经和精神障碍以及其中涉及代谢型受体（metabotropic receptors）的mGluR2亚型的疾病。本发明还涉及包括这样的化合物的药物组合物，制备这样的化合物和组合物的方法，以及这样的化合物在用于预防或治疗神经和精神障碍以及其中涉及mGluR2的疾病中的应用。 

背景技术

谷氨酸是哺乳动物中枢神经系统中的主要氨基酸神经递质。谷氨酸在多种生理功能中起主要作用，如学习和记忆，而且在感官知觉、突触可塑性的发展、运动控制、呼吸和心血管功能的调节中其主要作用。此外，谷氨酸是几种不同的神经和精神疾病的焦点，其中存在谷氨酸能神经传递（glutamatergic neurotransmission）的不平衡。 

谷氨酸通过激活离子化谷氨酸受体通道（iGluR）以及造成快速兴奋传递的NMDA、AMPA和红藻氨酸受体来介导突触神经传递。 

此外，谷氨酸激活代谢型谷氨酸受体（mGluR），其具有更多的有助于突触效能的微调的调节作用。 

谷氨酸通过结合于受体的较大的胞外氨基末端结构域（在本文中被称为正位结合位点（正向结合位点，orthosteric binding site））来激活mGluR。该结合引起受体的构象变化，其导致G-蛋白的激活和胞内信号途径（胞内信号转导通路）。 

mGluR2亚型通过Gαi-蛋白的激活而负偶联于腺苷酸环化酶，并且Gαi-蛋白的激活导致抑制突触中的谷氨酸释放。在中枢神经系统（CNS）中，mGluR2受体主要在整个皮层、丘脑区、副嗅球（accessory olfactory bulb）、海马、扁桃体、尾壳（caudate-putamen）和伏核（nucleus accumbens）中很丰富。 

激活的mGluR2在临床试验中显示，对于治疗焦虑性障碍（焦虑症，anxiety disorder）是有效的。此外，激活的mGluR2在各种动物模型中显示是有效的，因此代表一种潜在的新型的用于治疗精神分裂症、癫痫、成瘾/药物依赖性、帕金森病、疼痛、睡眠障碍和亨廷顿氏舞蹈症（杭廷顿氏舞蹈症，Huntington’s disease）的治疗方法（途径）。 

至今，大部分可用的靶向mGluR的药物工具是正向配体（orthosteric ligands），其激活家族的几个成员，因为它们是谷氨酸的结构类似物。 

用于开发作用于mGluR的选择性化合物的一种新途径是识别通过变构机制起作用的化合物，其中通过结合到与高度保守的正位结合位点不同的位点来调节受体。 

最近，已经出现了mGluR的正变构调节剂作为提供这种有吸引力的备选物（alternative）的新型药物实体。作为mGluR2正变构调节剂，已经描述了多种化合物。WO2004/092135(NPS & Astra Zeneca)、WO2004/018386、WO2006/014918和WO2006/015158(Merck)、WO2001/56990(Eli Lilly)和WO2006/030032（Addex&Janssen Pharmaceutica）分别描述了作为mGluR2正变构调节剂的苯磺酰胺、乙酰苯（苯乙酮）、茚满酮、吡啶基甲基磺酰胺和吡啶酮 衍生物。其中没有一种特别公开的化合物与本发明的化合物结构相关。 

证实了这样的化合物并不通过自身激活受体。相反，它们能够使受体对一定浓度的谷氨酸产生最大的反应，该浓度自身引起最小的反应。突变分析已明确地证实，mGluR2正变构调节剂的结合并不发生在正变构部位（positive allosteric site），而是发生在位于受体的七个跨膜区内的变构部位。