[发明专利]新型兽药三氯苯达唑亚砜及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种新型咪唑类驱虫药，尤其涉及新型兽药三氯苯达唑亚砜及其制备方法。

背景技术

目前，用于牛、绵羊、山羊等反刍动物的有效杀虫剂为三氯苯达唑，申请人经过长期的试验和分析发现三氯苯达唑本身不具备杀虫效果，反刍动物服用三氯苯达唑后在体内经吸收氧化生成三氯苯达唑亚砜才会产生杀虫效果，而三氯苯达唑在反刍动物体内的氧化过程会对动物的肝脏等器官产生一定的副作用。虽然现有兽药三氯苯达唑对各种日龄的肝片形吸虫均有明显驱杀效果，但作用准备时间长，对动物的伤害较大。

经专利文献和科技文献检索，在已公开的科技文献和专利文献中还没有找到三氯苯达唑亚砜直接作为牛、马、绵羊、山羊、鹿等反刍动物肝片吸虫，对牛鹿大片形吸虫的杀虫剂的报道，更没有三氯苯达唑亚砜的制备方法相关报道。

在现有的科技文献和专利文献中只有三氯苯达唑及其合成工艺方面的报道。现有三氯苯达唑的合成工艺主要有如下两种：

第一种方法：以2，3-二氯苯酚与4，5-二氯-2-硝基苯胺为原料，缩合反应制得2-氨基-4-氯-5-（2，3-二氯苯氧基）-硝基苯，经还原环合反应制得5-氯-6-（2，3-二氯苯氧基）-2-巯基-苯并咪唑，再与硫酸二甲酯甲基化反应制得三氯苯达唑。这在中国专利ZL200910027417.6中有详实报道，该路线采用了易升华并且致敏性极强的2，3-二氯苯酚作为起始原料，生产过程中操作人员需要进行特别的防护，同时该方案采用铁粉作为还原剂，在反应过程中将产生大量的难以过滤的铁泥，对于生产设备的维护和保养要求较高，同时产生的铁泥又会对环境造成很大污染。

第二方法：以2，3-二氯苯酚与1，2，4-三氯苯反应，经高压氨化获得三氯苯达唑，该工艺的反应危险性较大，不适合工业化生产。此方案在《中国兽药杂志》2003年第9期“三氯苯达唑合成工艺研究”有详实介绍。在《中国医药工业杂志》2001年第9期“抗肝吸虫药三氯苯达唑的合成”中也有相关说明。

申请人通过多年的研究和试验，发现了三氯苯达唑亚砜是一种新型兽药，不仅其杀虫效果好，准备时间短，不需要在动物体内氧化，不会对动物肝脏产生毒副作用，生物利用度更高，而且也成功地探索出一种制备三氯苯达唑亚砜的方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种新型兽药三氯苯达唑亚砜及其制备方法。

新型兽药三氯苯达唑亚砜，英文名:Triclabendazole sulfoxide，分子式为C₁₄H₉Cl₃N₂O₂S，分子量为：375.65746，颜色：白色，类白色粉末；熔点：190℃～194℃；密度：1.69；溶于乙醇和丙酮，不溶于水；它是一种新型咪唑类驱虫药，是兽药三氯苯达唑在动物体内氧化后的衍生物，是兽药杀虫剂三氯苯达唑的升级产品，它对牛、马、绵羊、山羊、鹿等反刍动物肝片吸虫及鹿大片形吸虫均有显著的杀虫效果，三氯苯达唑亚砜的生物利用度更高，毒副作用低；

用法和用量：内服，一次用量，每1公斤体重，牛、马、鹿，12毫克；绵羊和山羊，12毫克。

牛、绵羊、山羊等反刍动物服用三氯苯达唑亚砜后一经吸收立即产生杀虫效果，准备时间短，不会对动物肝脏产生副作用，因此是一种无副作用的高效咪唑类驱虫药。

三氯苯达唑亚砜的结构式如下：

三氯苯达唑亚砜的图谱如图1所示。

三氯苯达唑亚砜的制备方法如下：

第一步，4-氯-5-（2，3-二氯苯氧基）-2-硝基苯胺的制备：

在反应釜中加入1，2，3-三氯苯和浓度为50%～65%的氢氧化钾碱溶液，加热回流6～7小时后加入4，5-二氯-2-硝基苯胺、二甲苯和相转移催化剂TBAB，反应7～8小时，反应温度为120℃～180℃，在搅拌下缓慢冷却至室温，析出大量棕黄色结晶体，过滤，用冷冻二甲苯洗涤结晶体，抽干，水洗至中性，烘干得到4-氯-5-（2，3-二氯苯氧基）-2-硝基苯胺；

第二步，将第一步获得的4-氯-5-（2，3-二氯苯氧基）-2-硝基苯胺溶解在浓度75%～80%的乙醇溶液中，在氢化催化剂雷尼镍或钯碳的作用下进行氢化反应生成4-氯-5-（2，3-二氯苯氧基）1，2-苯二胺，所用供氢体为水合肼；反应温度为50℃-90℃，反应后过滤除去催化剂，不经分离，直接加入氢氧化钾和二硫化碳进行环合反应，反应温度为60℃-80℃，制得5-氯-6-（2，3-二氯苯氧基）-2-巯基-苯并咪唑；