[发明专利]一种4-苄基-1-苯乙基哌嗪-2,6-二酮的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及制药领域，更具体的说本发明涉及一种4-苄基-1-苯乙基哌嗪-2,6-二酮（式Ⅳ化合物）及其关键新中间体式III化合物的制备方法，该化合物可以作为中间体用于制备抗血吸虫药吡喹酮。

背景技术

吡喹酮是一种广谱杀虫药，尤其适用于急、慢性各期及伴有并发症的血吸虫病治疗，是目前治疗血吸虫病的首选药物。其结构式如式Ⅴ所示：

Francisco Yuste等（Journal of Heterocyclic Chemistry,1986,Vol.23,p189-190.）公开了一种制备吡喹酮的方法，反应式如下所示，其中关键中间体式Ⅳ化合物经多步反应可制得式Ⅴ化合物吡喹酮。

由上可见，4-苄基-1-苯乙基哌嗪-2,6-二酮（式Ⅳ化合物）可以在式Ⅴ化合物吡喹酮的制备中作为中间体使用。

Francisco Yuste等（Journal of Heterocyclic Chemistry,1986,Vol.23,p189-190.）和Malcolm D.Brewer等（Journal of Medicinal Chemistry,1989,Vol.32,No.9,p2058-2062.）公开了一种4-苄基-1-苯乙基哌嗪-2,6-二酮（式Ⅳ化合物）的制备方法。

如该方法所述，式Ⅰ化合物与β-苯乙胺直接混合加热至200℃反应，即得到式Ⅳ化合物，收率为65%，该方法收率较低，生成杂质较多，产品难以纯化，同时，高温反应不仅能耗大，而且对设备要求高，因此难以工业化生产。

鉴于式Ⅳ化合物在合成式Ⅴ化合物吡喹酮中的重要性，开发高产率、高纯度、易于工业化的制备方法具有广阔的意义。

发明内容

本发明提供了一种合成抗血吸虫药物的关键新中间体式Ⅲ化合物或其药学上可接受的盐：

式III化合物药学上可接受的盐可为：硫酸盐，盐酸盐，磷酸盐，乙酸盐，草酸盐，甲酸盐，硝酸盐，甲磺酸盐。

本发明还提供了一种制备式III化合物的方法，其包括以下反应步骤：

步骤一：使如下式Ⅰ化合物与乙酸酐进行脱水反应

得到如下式Ⅱ化合物

步骤二：使式Ⅱ化合物在非质子有机溶剂中或无溶剂条件下与β-苯乙胺进行酰化反应，得到式Ⅲ化合物。

上述反应步骤一中式Ⅱ化合物根据文献（US2009105269；Journal of Heterocyclic Chemistry;vol.3;1966;p.503–511）方法由式I化合物制备。

其中，步骤二中所述的非质子有机溶剂选自：醚类溶剂、芳香烃类溶剂、烃类或者卤代烃类溶剂、酯类溶剂、酮类溶剂，其中醚类溶剂选自四氢呋喃、乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、2－甲基四氢呋喃，芳香烃类溶剂选自苯、甲苯、乙苯、二甲苯，烃类或者卤代烃类溶剂选自正己烷、环己烷、正庚烷、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷，酯类溶剂选自甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯，酮类溶剂选自丙酮、丁酮、甲基异丁基酮，优选为甲基叔丁基醚、丙酮、甲苯、乙酸乙酯或乙酸异丙酯；所述酰化反应温度为0℃-100℃，优选为5℃-40℃。本发明还涉及一种制备如下结构所示的吡喹酮关键中间体式IV化合物的方法，包括在非质子有机溶剂中或无溶剂条件下使式Ⅲ化合物在脱水剂和碱性物质存在下进行环合反应，得到如下式Ⅳ化合物

其中，所述的环合反应中的脱水剂选自以下物质中的一种或多种：乙酸酐，丙酸酐，三氟乙酸酐、乙酰氯、丙酰氯、氯乙酰氯、草酰氯、光气、三光气，进一步优选为乙酸酐。

所述的环合反应中的碱性物质选自以下物质中的一种或多种：三乙胺、咪唑、吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、哌啶、1-甲基哌啶、吗啉、4-甲基吗啉、喹啉、1-甲基吡咯烷、二异丙胺、二甲基异丙胺、二异丙基乙基胺、乙酸钠，进一步优选为三乙胺。