[发明专利]3,4‑二氢‑1H‑苯并[c][1,2]噁硼酸类化合物或其可药用盐及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种新的3,4-二氢-1H-苯并[c][1,2]噁硼酸类化合物或其可药用盐及其制备方法，含有该化合物或其可药用盐的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为c-Met蛋白激酶抑制剂的用途。

背景技术

肝细胞生长因子(简称“HGF”)，亦称离散因子(Scatter factor，SF)，是诱导细胞有丝分裂、组织生命活动的多效生长因子，能增强癌的生长。而且，HGF还能由各种信号通路通过刺激细胞的运动性和浸润来促进转移。为了产生这些细胞效应，它必须通过与其结合的受体才能发生作用，参见Maggiora等人,J.Cell.Physiol.,173:183-186,1997。

肝细胞生长因子受体(简称“HGFR”，又称“c-Met”)是一种受体型酪氨酸激酶。糖基化的成熟受体的分子量为190kD，是一个由50kD的胞外α亚单位与145kD的跨膜β亚单位借助二硫键相连的异二聚体(M Park等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,84:6379-6383,1987)。已有报道指出，在胰腺癌、胃癌、结肠直肠癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、肾癌、脑肿瘤、卵巢癌、食道癌等各种肿瘤中，c-Met均有过量表达的情况(参见Christine T.T.等人,Oncology Reports,5:1013-1024,1998)。一般认为，在上述肿瘤细胞中，高表达的c-Met与恶性肿瘤的多种特征密切相关(包括异常增殖、浸润或转移功能亢进)。在HGF的介导下，c-Met细胞内区域的酪氨酸残基自身磷酸化，激活调节细胞增殖的相关信号通路，促进癌细胞的生长。

另外，有报道指出，c-Met在血管内皮细胞中也有表达，c-Met通过促进血管内皮细胞的增殖及迁移，实现对肿瘤血管生成过程的调节(Advance in Cancer Research,67:257-279,1995)。

因此，具有抑制c-Met激酶活性作用的化合物有望用作抗肿瘤剂、血管生成抑制剂或癌细胞转移抑制剂。

RTKs的另一个重要成员是血管内皮生长因子受体(VEGFR)。VEGFR与血管生成过程直接相关，它能够诱导内皮细胞的增殖和迁移，促进毛细血管生成，形成超渗透不成熟的血管网络，为肿瘤生长提供营养。除了促血管生成活性以外，VEGFR及VEGF可在肿瘤细胞内直接通过pro-survival机制促进肿瘤生长。通过研究发现VEGFR在各种恶性实体肿瘤中，如肺癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和黑素瘤中均有过量表达，因此通过抑制VEGFR活性而实现抑制肿瘤生长对于肿瘤治疗具有重大的应用价值。

已有文献报道，靶向HGF或c-Met的生物制剂，如核酶、抗体和反义RNA等能抑制肿瘤生成(参见Stabile等人,Gene Therapy,11:325-35,2004和Genentech U.S.Pat.No.6,214,344,2001)。HGF拮抗肽NK4通过阻断HGF-HGFR相互作用，抑制癌细胞的浸润，阻碍肿瘤血管生成(British Journal of Cancer,84:864-873,2001和Cancer Sci.,94:321-327,2003)。但多肽类物质因分子量大，生物利用度差等方面的原因，开发成药的难度较大。因此，迫切需要开发新一类活性高，毒性低的小分子c-Met抑制剂。到目前为止，一系列专利已公开报道关于小分子c-Met抑制剂的用途，其中包括大体积疏水基团取代衍生物(参见专利WO 2006116713和WO 2005117867等)。

如上所述，抑制c-Met信号通路是肿瘤治疗的重要策略。目前有许多选择性c-Met抑制剂处于不同研发阶段，Sugen公司研发的一系列小分子化合物可以在纳摩尔水平上选择性地抑制c-Met激酶活性(WO2005004607、WO2005004808、WO2005005378及WO2005010005)，Amgen公司的化合物AMG-208处于一期临床研究(WO2008008539、WO2009091374)，SGX公司的SGX126由于肾脏毒性而终止了一期临床研究(WO2008051808)，强生公司的化合物JNJ-38877605(WO2007075567)以及辉瑞公司的PF-04217903(US2007265272)均进入了一期临床研究；然而现阶段仍无小分子c-Met蛋白激酶抑制剂上市使用。

发明内容