[发明专利]5-氨基-1,4-二取代基-1,2,3-三氮唑及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种新型的中间体5-氨基-1，4-二取代基-1，2，3-三氮唑及其制备方法。 

背景技术

1，2，3-三氮唑是重要的三氮芳杂环，由于易形成氢键、配位键等，可发挥多种非共价键相互作用，因而广泛用于构筑高分子材料、新型催化剂、药物及其超分子药物等多种类型的功能分子。近年来，尤其在医药领域，1，2，3-三唑母环被广泛用于设计新药物分子，迄今已有多种含有1，2，3-三氮唑母环的化合物进入临床实验或已用于临床，涉及抗细菌、抗真菌、抗结核、抗病毒、抗肿瘤、抗凝血及其它心血管疾病等多个治疗领域。 

替卡格雷(Ticagrelor)是由阿斯利康公司研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药，也是第一个可逆的结合型口服P2Y12腺苷二磷酸受体拮抗剂。对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，能有效改善急性冠心病患者的症状。分析替卡格雷的分子结构，可以看出，其核心结构之一就是与嘧啶并环[4，5-d]的1，2，3-三氮唑母环。 

已经公开的替卡格雷的制备文献，尽管工艺路线和制备方法多种多样，但其核心方法均是在阿斯利康公司的原研技术基础上所做的各种改进。总结这些合成路线和方法，发现其大多数是以三个中间体(A，B和C)为起始原料，在先构建嘧啶环(中间体A)的基础上，再通过嘧啶环上的氨基亚硝化，与另一邻位氨基(由中间体C提供)一起形成1，2，3-三氮唑母环结构，继而制备得到替卡格雷。 

到目前为止，尚未见有先构建1，2，3-三氮唑环，再构建[4，5]并嘧啶环从而制备替卡格雷的方法。如能实现此构思，对于简化该类化合物的制备、提高产品质量和收率定会产生突破性进展。为此，本发明设计并制备了一种可用于替卡格雷新合成路线的重要中间体5-氨基-1，4-二取代基-1，2，3-三氮唑(I)。 

发明内容

本发明的目的在于按照绿色化学的合成理念，提供一种新型中间体5-氨基-1，4-二取代基-1，2，3-三氮唑(I)及其制备方法，该制备方法简便、经济和环保，手性纯度和化学收率均较高，适用于含有1，2，3，-三氮唑母环结构的原料药如替卡格雷等的工业化生产。 

为了实现上述目的，本发明所提供的主要技术方案如下：一种如式(I)所示的5-氨基-1，4-二取代基-1，2，3-三氮唑： 

此外，本发明还提供如下附属技术方案： 

所述5-氨基-1，4-二取代基-1，2，3-三氮唑的制备方法包括如下步骤：通过叠氮化合物(II)与 氰基衍生物(III)发生环合反应，得到5-氨基-1，4-二取代基-1，2，3-三氮唑(I)。 

所述式(I)化合物中R基团为氢(H)、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基和2-6个碳原子的链炔基、3-10个碳原子的环烷基或芳基或杂环基、1-5个碳原子(n＝1-5)的端酯基[-(CH₂)_nCO₂R₁]或1-5个碳原子(n＝1-5)的端烷氧基[-(CH₂)_nOR₂]。 

所述R基团为1-5个碳原子(n＝1-5)的端酯基[-(CH₂)_nCO₂R₁]时，其R₁为1-6个碳原子的烷基或6-10个碳原子的芳基或取代芳基； 

所述R基团为1-5个碳原子(n＝1-5)的端烷氧基[-(CH₂)_nOR₂]时，其R₂为氢(H)、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基和2-6个碳原子的链炔基、苄基或取代苄基、三甲基硅烷基、三苯基甲基或取代的三苯基甲基、四氢吡喃基或取代四氢吡喃基或烷氧羰基。 

所述R₃基团为甲酰胺基(-CONH₂)、甲酸基(-COOH)、腈基(-CN)或甲酸烷基酯基(-COOR₄)。 

所述R₃基团为甲酸烷基酯基(-COOR₄)时，其R4基团为甲基、乙基、丙基、丁基、烯丙基、苯基、取代苯基、苄基或取代苄基。