[发明专利]一种帕瑞昔布钠的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种帕瑞昔布钠的制备方法、以及含有由该方法直接得到的帕瑞昔布钠的药物组合物。

背景技术

帕瑞昔布钠是特异性的COX－2抑制剂，主要用于术后疼痛的治疗。其化学结构如下。

帕瑞昔布钠（商品名：Dynastat）已经在欧洲上市，主要用于手术后疼痛的短期治疗，临床上可用于中度或重度术后急性疼痛的治疗。

目前，有关帕瑞昔布钠的制备方法都需要先合成伐地昔布，而后经过丙酰化、成盐制得帕瑞昔布钠。

中国专利申请CN102329277A公开了一种合成帕瑞昔布的方法，反应式如下所示，即通过三步反应自己合成4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑)苯磺酸，然后与氯化亚砜反应，减压蒸出多余氯化亚砜，加入乙醇，再加入氨水高温100°C下反应10h后，得到伐地昔布；再与丙酸酐反应得到帕瑞昔布。该路线缺点在于采用的反应原料4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑)苯磺酸价格昂贵，且使用对设备腐蚀较强的氯化亚砜，后处理采用直接蒸出的手段，不仅污染环境，毒性较大，给工业生产带来较大的难度和安全风险。

WO2003029230公开了合成帕瑞昔布钠的方法，该方法以1,2-二苯乙酮为原料，5-甲基-3，4-二苯基-异恶唑在三氟乙酸存在下与氯磺酸反应，反应混合物用甲苯和水反复处理，再加入浓氢氧化氨得到伐地昔布，用异丙醇和水反复处理得到固态伐地昔布，而后在硫酸存下与丙酸酐反应，得到帕瑞昔布，加入氢氧化钠乙醇溶液成盐后得到帕瑞昔布钠。该方法在磺酸化反应中采用了腐蚀性强的三氟乙酸，且在合成伐地昔布时，其后处理过程较为繁琐，采用异丙醇连续的处理得到的有机相后，再用甲醇/水进行重结晶，不仅费时费力。此后，WO2005123701对此步骤后处理过程进行了优化，采用柱层析进行纯化替代原来繁琐的操作。但是柱层析仍然成本高、收率低，后面三步反应总收率25.5%，而且难以工业化生产。

EP1550658公开了一种制备帕瑞昔布钠的方法，反应式如下所示。该方法以1-苯基丙酮为原料，经过数步反应得到伐地昔布，而后经酰化、成盐得到帕瑞昔布钠。该方法仍然存在每步反应的后处理繁锁，操作繁杂，生产效率低，而且三步总收率低29.7%，本发明人重现该方法，试验发现总收率约为25%，样品含量97.5%，最大单个杂质0.28%，总杂质0.67%。

因此，上述现有技术制备帕瑞昔布钠的方法比较繁杂，收率低，纯度不高，质量达不到药用标准，而且成本高，个别路线涉及大剂量的酸性试剂，不利于安全生产，且都难以工业化生产，为此，本发明人经过大量的研究，对EP1550658的合成方法进行了改进，获得了一种制备帕瑞昔布钠的改进方法，该方法省去了多步繁锁的后处理工艺，使整个合成方法操作简单，重复性好，收率高，成本低，单个杂质均小于0.1%，适宜工业化生产，获得的产品也适合药用。

发明内容

本发明提供了一种制备帕瑞昔布钠的方法，该方法操作简单、重复性好、收率高，成本低，适宜工业化生产，得到的帕瑞昔布钠成品单个杂质均在0.1%以下，符合药用要求。

为实现本发明，提供了如下的实施方案。

在一实施方案中，本发明的制备帕瑞昔布钠的方法：包括以下步骤：

a).将式II的3,4-二苯基-5-甲基异恶唑溶解于有机溶剂A中，加入氯磺酸，反应温度为20～60℃；反应毕，用冰水淬灭，有机溶剂A萃取，分离含有4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑)苯磺酰氯的有机溶剂A溶液，所述溶液不经过处理，直接进行下一步反应；

b).将上一步的有机溶剂A溶液直接加入氨水中，反应温度为0～60℃，反应完毕，直接减压浓缩掉有机溶剂，加入水稀释，析晶，过滤，干燥，得到式III的伐地昔布，所得伐地昔布无需进一步处理，直接进行下一步反应；

c).将步骤b)的伐地昔布和酰化剂加入到反应釜中，反应温度为70～140℃，反应毕，降温析晶，过滤，用冷的乙醇洗涤滤饼，干燥，即得式IV的帕瑞昔布，不经过进一步处理，直接进行下一步；

d).将步骤c)的未经处理的帕瑞昔布溶解到有机溶剂B中，滴加碱试剂溶液C，反应温度为0～50℃；反应毕，直接减压浓缩至干，即得帕瑞昔布钠粗品；

e).将帕瑞昔布钠粗品加入到有机溶剂B中，加热至回流溶解，加入活性炭脱色，趁热过滤，滤液析晶，过滤，干燥，即得帕瑞昔布钠精制品。