[发明专利]一种苊并咪唑氮杂环卡宾烯丙基氯化钯化合物催化合成他米巴罗汀的方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种使用新型苊并咪唑氮杂环卡宾烯丙基氯化钯化合物作为催化剂，催化他米巴罗汀合成的新方法。

背景技术

他米巴罗汀，英文名：tamibarotene，（结构式1），化学名为4-[（5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基）氨甲酰基]苯甲酸，是一种新的维甲酸受体α（retinoic acid receptor α, RAR α）激动剂，由日本新药株式会社（Nippon Shinyaku）开发作为治疗复发或难治愈性急性早幼粒细胞白血病（APL）的新药，并具有一定的潜在抗癌活性。于2005年6月在日本首次上市，商品名为Amnolake。本品显示对ATRA缓解后复发的APL具有显著有效性，该药具有疗效好、不易产生抗药性、不良反应小等优点。

结构式1

目前他米巴罗汀的合成路线主要有：

路线一以发表于《中国医药工业杂志》2009年40卷第1期一篇文献中的路线为代表：以2,5-二甲基-2,5-己二醇为初始原料，经氯代，傅克烷基化关环，得到1,2,3,4-四氢-1,1,4,4-四甲基萘，经硝酸、硫酸硝化，再氢化还原得到5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘胺，然后与对氯甲酰基苯甲酸甲酯反应，最后经水解得到他米巴罗汀。

    

路线二以专利文献WO9114673公布的一条合成路线为代表：同样以2,5-二甲基-2,5-己二醇为初始原料，经氯代，与乙酰苯胺傅克烷基化关环，得到2-乙酰氨基5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘，然后与对氯甲酰基苯甲酸甲酯在五氯化膦存在下进行酰交换反应，最后经水解得到他米巴罗汀。

路线三以为专利文献CN101121675公布的一条合成路线：以苯胺和对氯甲酰基苯甲酸甲酯为初始原料，经酯化得到对苯胺甲酰基苯甲酸甲酯，然后与2,5-二氯-2,5-二甲基进行傅克烷基化关环，最后经水解得到他米巴罗汀。

路线四是专利文献CN102633673公布的一条合成路线，它与路线三非常类似，其不同点在于以苯胺和对苯二甲酸单甲酯为起始原料，在DCC/HOBt等缩合剂的作用下生成对苯胺甲酰基苯甲酸甲酯，然后与2,5-二甲基-2,5-己二醇进行傅克烷基化关环，最后经水解得到他米巴罗汀。

以上合成路线都存在一定的缺点：

1）合成路线较长，一般需要四至五步的反应才能得到最终目标化合物；

2）合成中需要多次用到保护和脱保护的策略，原子经济性较差；

3）合成中使用的低温等操作使合成步骤复杂化，不利于工业生产；

4）合成中多次使用浓盐酸，五氯化膦等试剂，副产物较多，对环境的污染较大，不符合绿色环保的概念；

5）有些反应的收率较低，而且原料（如对氯甲酰基苯甲酸甲酯）比较贵且较难合成，增加了合成路线的经济成本。

以上这些缺点在一定程度上都限制了已有合成路线在工业中的应用。故现有的合成他米巴罗汀的方法需要进一步改进。

发明内容

本发明的目的是提出他米巴罗汀的一种新的合成方法，即使用一种高催化活性的新型苊并咪唑氮杂环卡宾烯丙基氯化钯化合物作为催化剂，通过一氧化碳的氨基羰基化偶联反应，一步直接合成他米巴罗汀的关键前体，再经简单水解即可得到目标化合物他米巴罗汀。

本发明中所提出的氨基羰基化偶联反应使用的催化剂是一种高催化活性的新型苊并咪唑氮杂环卡宾烯丙基氯化钯化合物，其化学式为C₄₀H₄₅ClN₂Pd，其具体结构式如下所示：

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本发明所使用的新型苊并咪唑氮杂环卡宾烯丙基氯化钯化合物1的制备合成方法具体如下：

在氮气条件下，向50 mL 的瓶子中加入苊并咪唑盐酸盐（2.1 mmol，2.1 eq.），烯丙基氯化钯二聚体（1.0 mmol，1.0 eq.），叔丁醇钾（2.5 mmol，2.5 eq.）和四氢呋喃（24 mL, 0.042 mol/L）。在室温下搅拌反应24小时，减压除去溶剂后经柱层析分离，真空干燥后得到新型苊并咪唑氮杂环卡宾烯丙基氯化钯催化剂1。其反应式如下：

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