[发明专利]替格瑞洛的制备方法

权利要求书

1.一种替格瑞洛(I)的制备方法，

其特征在于该制备方法包括如下步骤：用5-氨基-1，4-二取代基-1，2，3-三氮唑(II)和含硫环化剂(III)发生环化反应得到9-取代-2-硫代-6-氧代-8-氮杂嘌呤(IV)，9-取代-2-硫代-6-氧代-8-氮杂嘌呤(IV)与卤代丙烷(V)发生取代反应生成9-取代-2-丙巯基-6-氧代-8-氮杂嘌呤(VI)，9-取代-2-丙巯基-6-氧代-8-氮杂嘌呤(VI)与反式-(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺(VII)进行缩合反应生成9-取代-6-氨基取代物-2-丙巯基-8-氮杂嘌呤(VIII)，9-取代-6-氨基取代物-2-丙巯基-8-氮杂嘌呤(VIII)通过脱去叉丙酮保护基得到替格瑞洛(I)。

2.根据权利要求1所述替格瑞洛(I)的制备方法，其特征在于：所述5-氨基-1，4-二取代基-1，2，3-三氮唑如式(II)所示，

其中，R为氢(H)、乙酸烷基酯(-CH₂COOR₁)或2-烷氧基乙基(-CH₂CH₂OR₂)；

其中，R₃为甲酰胺基(-CONH₂)、甲羧酸基(-COOH)、腈基(-CN)或甲酸烷基酯基(-COOR₄)。

3.根据权利要求1所述替格瑞洛(I)的制备方法，其特征在于：所述5-氨基-1，4-二取代基-1，2，3-三氮唑(II)中取代基基团R₁和R₄独立选自甲基、乙基、丙基、丁基、烯丙基、苯基、取代苯基、苄基或取代苄基；取代基基团R₂为氢(H)、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基和2-6个碳原子的链炔基、苄基或取代苄基、三甲基硅烷基、三苯基甲基或取代的三苯基甲基、四氢吡喃基或取代四氢吡喃基或烷氧羰基。

4.根据权利要求1所述替格瑞洛(I)的制备方法，其特征在于：所述含硫环化剂(III)为二硫化碳、异硫氰化钾、异硫氰酸、异硫氰酸酯、二氯硫化碳、硫脲或取代硫脲。

5.根据权利要求1所述替格瑞洛(I)的制备方法，其特征在于：所述环化反应所使用的碱促进剂为钠、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、三乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、二异丙基乙胺、1，5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯或1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷。

6.根据权利要求1所述替格瑞洛(I)的制备方法，其特征在于：所述卤代丙烷中的卤素为氯、溴或碘。

7.根据权利要求1所述替格瑞洛(I)的制备方法，其特征在于：所述取代反应的缚酸剂为碳酸钾、叔丁醇钾、氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、三乙胺和吡啶。

8.根据权利要求1所述替格瑞洛(I)的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的缩合剂为N，N，-二环己基碳二亚胺、羰基二咪唑、N，N′-二异丙基碳二亚胺、1-羟基-苯并三氮唑、O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯、O-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐。

9.根据权利要求1所述替格瑞洛(I)的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的碱促进剂为三乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、二异丙基乙胺、1，5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯或1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷。

10.根据权利要求1所述替格瑞洛(I)的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的溶剂为甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、氯仿、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或乙腈。