[发明专利]替格瑞洛的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种新型抗凝血药替格瑞洛的制备方法。

背景技术

替格瑞洛(Ticagrelor，亦称替卡格雷)是由阿斯利康公司研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药，也是第一个可逆的结合型口服P2Y12腺苷二磷酸受体拮抗剂，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，能有效改善急性冠心病患者的症状。该药于2010年和2011年分别通过欧盟药品管理局(EMEA)和美国食品药品管理局(FDA)的审批在欧盟及美国上市，商品名为Brilinta。其进口制剂替格瑞洛片已获中国食品药品监督管理总局(SFDA)批准在我国上市，中文商品名为倍林达。

基于替格瑞洛与噻吩并吡啶类药物是一种不同化学分类的药物，因此中文名“替卡格雷”更换为“替格瑞洛”。

替格瑞洛的化学名为：(1S，2S，3R，5S)-3-[7-[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺基]-5-(丙巯基)-3H-[1，2，3]三唑[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1，2-二醇。

替格瑞洛的合成路线和制备方法已有很多报道，分析已公开的合成路线和制备方法后发现，尽管路线不同，但其过程大多通过以下三个中间体A、B及C的不同化学反应、不同反应次序、和不同链接方式来制备得到替格瑞洛的。

专利WO97/03084、WO99/05142、WO2000/34283和WO2012/138981的合成路线为：

专利WO2001/36421、WO2001/36438WO2001/92263和WO2011/017108的合成方法与上述路线的主要不同点是先完成五元环中的2-乙醇官能团的引入以及先将嘧啶环中的硝基还原生成氨基。另外专利WO2012/139455和CN102675321考虑到2-乙醇官能团在后续反应中可能存在的副反应，因而先将其羟基进行保护，再进行胺取代反应，最终再通过脱保护而生成替格瑞洛。

专利WO2012/172426则选择先在五元环上保留乙酸甲酯官能团，在完成三个中间体的链接后，最后将酯基还原成醇。

专利WO2013/037942、WO2012/085665和EP2570405报导了另一种中间体B与嘧啶环缩合的方法，通过环丙胺上的氨基保护，增加了缩合反应的选择性。

专利CN102311437针对五元环(中间体C)与嘧啶环并三氮唑(中间体A)的链接方法上提出了另一种思路，通过五元环上的羟基和三氮唑上的氮原子在三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯的作用下实现耦合。但由于三氮唑环的方向性，使得耦合位置较难控制。

另外，专利CN103130726、CN102250097、WO2011/101740、US2011/071290、WO2010/03224、WO2007/093368和WO2005/095358等研究了替卡格雷嘧啶环(中间体A)的制备方法；专利WO2012/001531、WO2011/132083、CN1431992、CN1334816、CN101495444、CN101495442、CN102796007和CN102249929等研究了替卡格雷三元环(中间体B)的制备方法；专利WO2010/030224、US2010/069408和CN102659815等则重点研究了替格瑞洛五元环(中间体C)的合成及制备方法。

综上所述，迄今为止已公开的替格瑞洛的制备文献均是围绕三个重要中间体(A、B和C)的制备、保护、链接和反应而进行的。如何寻求新的中间体和合成路线以便能够更加简洁方便且经济环保地制得替格瑞洛，对于该原料药的经济技术发展至关重要。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，按照绿色化学的合成理念，提供一种改进的替格瑞洛的制备方法，该制备方法简便、经济和环保，有利于该药品的工业化生产，并能促进该原料药的经济技术的发展。

为了实现上述目的，本发明所提供的主要技术方案如下：一种替格瑞洛(I)的制备方法，