[发明专利]药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物组合物，它主要适用于肿瘤疾病或免疫系统疾病的治疗；本发明还涉及一种所述的药物组合物的医药用途，包括单独给予有效量所述的药物组合物或结合其他方法在肿瘤疾病或免疫系统疾病中的应用，属于医药技术领域。 

背景技术

癌症是一种对人类生命威胁最大的疾病之一。当人身体里的某一部位的细胞生长失去控制时，就会导致癌症的发生。2013年,全球约有1200万癌症新诊断患者,有760万人死于癌症。现在中国每年有200万人被诊断患有癌症，有120万人死于癌症。因此，癌症已成为中国重大的公共健康问题。几十年来，手术、化疗和放疗是三种用于治疗各种癌症的主要手段。患者通常根据自身所患癌症的类型和程度，选取上述三种方法中的一种或几种进行治疗。但对于无法进行手术治疗的癌症患者来说，化疗是最重要的治疗选择。 

DNA烷化类抗肿瘤药物（如氮芥类）是最早用于治疗癌症的化疗药物之一。其可在细胞中形成DNA加合物或DNA双链的交联，从而产生细胞毒性，干扰细胞的增殖周期。氮芥是一种在第二次世界大战的化学武器研究中发现的芥子气衍生物，其用于癌症治疗已经有60多年的历史。其它用于治疗癌症的氮芥类抗肿瘤药还包括苯丁酸氮芥、马法兰、环磷酰胺、异环磷酰胺、苯达莫司汀、雌莫司汀和尿嘧啶氮芥。一些新的氮芥类化合物，如TH-302和PR-104还处在临床试验中。一些常见的氮芥化学结构如下： 

美法仑是大家熟知获准用于治疗多发性骨髓瘤的氮芥类DNA烷化剂（Musto P.等人，Expert Opin Investig Drug，2007，16(9):1467-87）。美法仑与泼尼松联用，几十年来曾用作因不适合进行自体干细胞移植的老年多发性骨髓瘤患者的一线标准治疗。现在，在治疗多发性骨髓瘤新的一线化疗药物中，美法仑联用泼尼松（MP）仍然是美法仑-沙利度胺（MPT）、美法仑-来那度胺（MPR）、美法仑-硼替佐米（MPV）等新的一线MM化疗方案的核心。此外，在多发性骨髓瘤的治疗时，在自体干细胞移植的预处理过程中单独使用美法仑也做为治疗标准使用。现在，美法仑还有近200种对各种癌症症状进行的临床试验，例如多发性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、髓增生异常综合征、卵巢癌、乳腺癌、脑瘤等。 

虽然传统的氮芥类抗肿瘤药如美法仑对于癌症治疗已做出了巨大的贡献，但其本身还存在着很大的局限性。如我们所知，传统的氮芥类烷化剂的机理为损伤DNA并诱导细胞凋亡。但是，在经过了传统烷化剂治疗以后的癌细胞，能有效地修复受损的DNA，进而对化疗药物产生耐药性，并导致化疗的失败。因此，寻找一个具有更高抗癌活性的新一代氮芥类药物已经成为了一件刻不容缓的事情。 

近年来，表观遗传学已成为癌症研究领域的一个重要课题（Christine B.Yoo.等人，Nat Rev Drug Discovery，5，2006，37-50）。过去十年的研究已经表明，在癌变和肿瘤进展研究中，表观遗传事件所扮演的是一个非常重要的角色。在遗传现象中研究最多的两个方面为DNA的甲基化和组蛋白的末端修饰。其中，关于组蛋白化学修饰最广泛的研究有组蛋白乙酰化和去乙酰化，主要涉及组蛋白N- 末端上和核小体核心表面的赖氨酸上乙酰基的加成或消去。这些反应通常是在组蛋白乙酰化酶（HAT）和组蛋白去乙酰化酶（HDAC）的催化下发生的。组蛋白的乙酰化是组蛋白上的正电荷被组蛋白上末端的胺中和，并减弱了组蛋白键合到DNA上的能力。组蛋白此项功能的减弱使得染色体得以表达、基因得以转录。人类的HDAC酶根据它们的序列的同源性分为I-IV级，有18个亚型。I、II、IV级通常被称为经典的HDAC，由11个家庭成员组成。III级HDAC包括7种酶，不同于其它HDAC家族成员，因此被另称为Sirtuin。经典的HDAC和Sirtuin的主要区别在于它们的催化机制，前者因Zn2+的存在而有一个催化中心，其活性可以为Zn2+螯合物所抑制。相反，所有乙酰化酶在其脱乙酰化酶作用中使用NAD+作为辅酶。HDAC酶的抑制导致与染色质重排相关联的组蛋白的乙酰化，并在基因表达的表观遗传调控方面发挥主要作用。