[发明专利]一种巴鲁西班注射液及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种巴鲁西班注射液及其制备方法。

背景技术

巴鲁西班(barusiban)是在缩宫素结构的基础上改造后人工合成的多肽化合物,是子宫肌层及蜕膜、胎膜上环状肽缩宫素受体的竞争性拮抗剂，结构式如下：

临床研究证实，早产儿的发病率、死亡率和孕龄密切相关，随孕龄的增加，与早产相关的发病率与死亡率明显降低。孕龄小于28周的早产儿，每延迟1天出生的新生儿，其生存率可提高3%。在我国每年出生的2000万新生儿中，早产儿达到200万，在美国，每年有400万名新生儿诞生，其中有50万～100万的孕妇需要用抗早产药物预防早产，在欧洲，每年大约有800万名新生儿诞生，预计200万～300万的孕妇需要采用抗早产药物的治疗，早产的治疗一直是世界卫生医学研究的热点。目前，最常使用的抗早产药物是宫缩抑制剂，主要包括硫酸镁，钙拮抗剂（常用药：硝苯地平），β肾上腺素受体激动剂（常用药：羟苄羟麻黄碱），缩宫素受体拮抗剂（阿托西班）。现代临床医学研究表明，与硫酸镁，钙拮抗剂，β肾上腺素受体激动剂相比，缩宫素受体拮抗剂阿托西班能显著降低早产率，副作用更少，能更好地延长孕周48h,具有更高的母胎安全性,

巴鲁西班为Ferring公司开发的第二代缩宫素拮抗剂，用于预防早产和不孕症的治疗。临床前研究证明，与第一代缩宫素拮抗剂阿托西班相比，与缩宫素受体的亲和力为阿托西班的3～4倍，具有更好的选择性和更强的抗宫缩活性，巴鲁西班的宫缩抑制作用持续更久（大于13～15h），而阿托西班为1～3h,且宫缩抑制作用可逆，因此，该药具有很高的临床应用和市场前景。

目前国内外无此药的上市产品，临床上一般都是以巴鲁西班醋酸盐形式注射用药，但是醋酸巴鲁西班的稳定性较差，长时间放置或处于极端环境下，纯度会下降到90%以下，溶液变浑浊，总杂质含量超过10%的规定，因此，需要开发一种稳定性较好的巴鲁西班注射液，以便提高其用药的安全性和有效性，便于长期储存。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种巴鲁西班注射液及其制备方法，使得本发明所制备的巴鲁西班注射液稳定性，主要表现在溶液澄明度、药物纯度以及总杂质含量方面。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种巴鲁西班注射液，pH值为4-6，包括醋酸巴鲁西班、甘露醇、pH调节剂和注射用水，其中，每265mL注射液中，所述醋酸巴鲁西班以巴鲁西班计和甘露醇的质量比为1:5-25，余量为pH调节剂和注射用水。

针对醋酸巴鲁西班稳定性较差的问题，本发明有选择的以醋酸巴鲁西班、甘露醇、pH调节剂和注射用水为注射液组分，并通过pH调节剂维持注射液pH值为4-6，达到维持醋酸巴鲁西班的稳定的目的。

本发明所述巴鲁西班注射液通过确定pH值为4-6来确定pH值调节剂的用量。同时，本领域技术人员可在265mL规格的注射液基础上等比例的扩大或缩小来改变各组分的用量，这同样属于本发明的核心技术范畴。

作为优选，每265mL注射液中，所述醋酸巴鲁西班以巴鲁西班计和甘露醇的质量比为1:5-20，余量为pH调节剂和注射用水。其中，在本发明的一些实施方案中，每265mL注射液中，所述醋酸巴鲁西班以巴鲁西班计和甘露醇、pH调节剂的质量比为1:5-16.67:0.008-0.213，余量为注射用水。

更优选地，每265mL注射液中，所述醋酸巴鲁西班以巴鲁西班计和甘露醇的质量比为1:5-10，余量为pH调节剂和注射用水。其中，在本发明的一些实施方案中，每265mL注射液中，所述醋酸巴鲁西班以巴鲁西班计和甘露醇、pH调节剂的质量比为1:5-16.67:0.016-0.04，余量为注射用水。

优选地，所述pH调节剂为磷酸、柠檬酸、磷酸氢二钠、醋酸、盐酸和醋酸钠中的一种或两种以上。跟优选地，所述pH调节剂为磷酸、柠檬酸、醋酸和盐酸中的一种，或者为磷酸和磷酸氢二钠的缓冲液，或者为醋酸和醋酸钠的缓冲液。其中，所述磷酸和磷酸氢二钠的质量比为57：65，所述醋酸和醋酸钠的质量比为13：19。

此外，本发明还提供一种巴鲁西班注射液的制备方法，取甘露醇溶解于200mL注射用水，接着加入醋酸巴鲁西班混合，然后加入pH调节剂，调节pH为4-6，补充注射用水至265mL，过滤除菌，即得；

其中，每265mL注射液中，所述醋酸巴鲁西班以巴鲁西班计和甘露醇的质量比为1:5-25，余量为pH调节剂和注射用水。