[发明专利]靶向中枢神经系统的纳米药物载体

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种具有靶向性的纳米药物载体。

背景技术

神经系统疾病严重威胁人类健康，尽管基于化疗为主的常规治疗手段在过去几十年间取得了阶段性的成果，但仍然存在疗效有限、毒副作用较严重等问题。为此，多年来，针对神经系统疾病发病机理、相关靶点以及特异性治疗药物的研究一刻也未停止。由于血脑屏障和血脊髓屏障是阻碍药物进入中枢神经系统的主要障碍，因此，研究和开发可以携带药物穿透血脑屏障和血脊髓屏障的靶向递药系统具有重大意义。

蜂毒明肽（Apamin）是蜂毒中一种主要的多肽，占蜂毒干量的3%，系高度碱性的十八肽酰胺，含有两个链内二硫键，可透过血脑屏障，阻断钙离子激活的钾离子通道，抑制中枢神经系统。1975年，Jean-Pierre Vincent等人首次通过实验证明蜂毒明肽的作用位点主要位于腰椎脊椎背侧，在神经中枢系统其他部位也有一定分布，而在其他组织器官只有痕量分布。

纳米药物载体是指粒径大小在10～1000nm的一类新型载体，通常由天然或合成高分子材料制成。它是以纳米颗粒作为药物载体，将药物分子包裹在纳米颗粒之中或吸附在其表面，通过靶向分子与细胞表面特异性受体结合，在细胞摄取作用下进入细胞内，实现安全有效的靶向药物输送。依照制备工艺和材料的不同，纳米药物载体可分为纳米粒、纳米胶束、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米乳、纳米混悬液等。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种靶向中枢神经系统的纳米药物载体，可以携带药物穿透血脑屏障和血脊髓屏障，实现靶向中枢神经系统递药。

经过研究，本发明提供如下技术方案：

1.靶向中枢神经系统的纳米药物载体，以蜂毒明肽（氨基酸序列为CNCKAPETALCA-RRCQQH-NH₂，肽链C端酰胺化）或其衍生物为靶向配基，所述蜂毒明肽衍生物为肽链C端未酰胺化的蜂毒明肽（氨基酸序列为CNCKAPETALCARRCQQH-OH），蜂毒明肽或其衍生物暴露于纳米药物载体的表面。

优选的，所述纳米药物载体为纳米胶束、纳米脂质体或纳米粒，由靶向材料和组装材料组成，所述靶向材料由蜂毒明肽或其衍生物与两亲性聚合物偶联而得，所述组装材料包括两亲性聚合物。

作为一种优选技术方案，所述纳米药物载体为纳米胶束或纳米脂质体，所述靶向材料由蜂毒明肽或其衍生物与聚乙二醇修饰磷脂偶联而得，所述组装材料包括单甲氧基聚乙二醇修饰磷脂。

优选的，纳米胶束的组装材料为单甲氧基聚乙二醇修饰磷脂；纳米脂质体的组装材料由磷脂（如氢化大豆磷脂等）、胆固醇和单甲氧基聚乙二醇修饰磷脂组成。

聚乙二醇修饰磷脂中所述聚乙二醇的重均分子量优选在2000～10000Da范围内；所述磷脂的两条脂肪酸链可以相同或不同，每条脂肪酸链所含碳原子数优选在12～20范围内。优选的，所述聚乙二醇修饰磷脂为聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺（PEG-DSPE）、聚乙二醇-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺（PEG-DPPE）、聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰胆碱（PEG-DSPC）和聚乙二醇-二棕榈酰磷脂酰胆碱（PEG-DPPC）中的任一种或多种混合物。

单甲氧基聚乙二醇修饰磷脂中所述单甲氧基聚乙二醇的重均分子量优选在2000～10000Da范围内；所述磷脂的两条脂肪酸链可以相同或不同，每条脂肪酸链所含碳原子数优选在12～20范围内。优选的，所述单甲氧基聚乙二醇修饰磷脂为单甲氧基聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺（mPEG-DSPE）、单甲氧基聚乙二醇-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺（mPEG-DPPE）、单甲氧基聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰胆碱（mPEG-DSPC）和单甲氧基聚乙二醇-二棕榈酰磷脂酰胆碱（mPEG-DPPC）中的任一种或多种混合物。

蜂毒明肽或其衍生物与聚乙二醇修饰磷脂的偶联发生在蜂毒明肽或其衍生物与聚乙二醇之间，文献报道的多肽的聚乙二醇化修饰方法均适用于本发明。聚乙二醇分子的末端醇羟基不活泼，为了实现多肽与聚乙二醇的有效稳定连接，需要先对聚乙二醇分子进行活化，即采用不同的化学反应使聚乙二醇分子的末端羟基连接上不同的活化官能团。聚乙二醇分子活化的常用方法是在末端羟基上引入氨基、羧基、琥珀酰亚胺基、马来酰亚胺基等。活化的聚乙二醇分子可与多肽分子主链或侧链上的各种化学官能团反应而与多肽相连接。其中，亲核性官能团为主要反应位点，包括巯基、氨基、羧基等。