[发明专利]一种蒽醌并噻唑化合物、其制备方法及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种以5,7-二羟基蒽醌[2,1-d]噻唑为母核的化合物，还涉及其制备方法以及其在制备抗肿瘤药物中的用途。

背景技术

恶性肿瘤是当前严重影响人类健康、威胁人类生命的主要疾病之一。拓扑异构酶抑制剂是目前临床上应用最多的五大类抗肿瘤药物之一，由于对消化系统肿瘤、肺癌等多种实体瘤疗效确切，已成为恶性肿瘤药物治疗的临床一线药物。拓扑异构酶抑制剂分为两类：拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，主要是喜树碱及其衍生物；拓扑异构酶Ⅱ抑制剂分为嵌入型与非嵌入型。嵌入型拓扑异构酶Ⅱ抑制剂结构各不相同，通常有平面芳香结构，可以嵌入DNA碱基对之间，妨碍正常的DNA功能，主要有放线菌素D及阿霉素类。非嵌入型拓扑异构酶Ⅱ抑制剂包括表鬼臼毒素类和一些异黄酮类。

目前常用的拓扑异构酶Ⅱ抑制剂包括依托泊苷（etoposide）、替尼泊苷(teniposide)、多柔比星（doxorubicin）、表柔比星（epirubicin）、米托蒽醌（mitoxantrone）等。长期的临床药物应用确证了拓扑异构酶Ⅱ作为抗癌靶点的有效性。但现有药物的毒副作用往往限制其使用。多柔比星是临床广泛应用的拓扑异构酶Ⅱ抑制剂，对多种肿瘤均有很好的治疗效果，但它除了抑制拓扑异构酶Ⅱ的作用外，还产生羟基自由基；由于心肌对羟基自由基的损伤作用非常敏感，因此多柔比星易对心脏产生累积性损伤而致命，严重限制了它的应用。米托蒽醌抗肿瘤活性高于环磷酰胺、长春新碱和氟尿嘧啶，对乳腺癌有明显疗效，对恶性淋巴瘤疗效也较好。但米托蒽醌存在充血性心力衰竭和继发性白血病的危险。因此临床上迫切需要更加安全、有效的拓扑异构酶抑制性抗肿瘤药物。

大黄酸是一种含有蒽醌母核的传统中药，由于其良好的生物活性得到长久的应用，主要用于治疗便秘、消化系统及血液系统疾病。研究发现，大黄酸具有一定的抗肿瘤活性。将大黄酸与多柔比星联合作用于肿瘤细胞，能明显提高肿瘤细胞抑制率。但是其抗肿瘤活性较低（IC₅₀:80-100μM），严重妨碍了其进一步的临床开发。为了提高大黄酸的抗肿瘤活性，我们对其进行结构改造，设计合成了一系列新型2位取代的5,7-二羟基蒽醌[2,1-d]噻唑化合物，获得了一类新型的抗肿瘤化合物。

发明人从提高抗肿瘤活性、降低毒副作用、改善理化性质的角度出发，首先对大黄酸3位羧基进行改造，设计合成了一类2-取代5,7-二羟基蒽醌[2,1-d]噻唑化合物。本发明所设计合成的2位取代的5,7-二羟基蒽醌[2,1-d]噻唑化合物比大黄酸增加了一个杂环，增加了水溶性基团，提高了溶解性。实验证明本发明所设计合成的化合物在体外肿瘤细胞生长抑制实验中表现出很强的抑制能力，为全新结构的抗肿瘤化合物。

发明内容

本发明的目的是提供一种新型的2位取代的5,7-二羟基蒽醌[2,1-d]噻唑化合物，其具有通式(Ⅰ)所示的结构。

其中，

R₁、R₂选自以下基团：未取代或者由羟基取代的C1～C10直链或支链烷基，或者R₁、R₂和与它们相连的氮原子一起形成含有1～3个N、O或S原子的5～7元杂环，该杂环可以在碳或氮原子上被取代基R₃取代；优选地，R₁、R₂选自未取代或者由羟基取代的C1～C6直链或支链烷基，或者R₁、R₂和与它们相连的氮原子一起形成含有1～3个N、O或S原子的5～7元杂环，该杂环可以在碳或氮原子上被取代基R₃取代；更优选地，R₁、R₂和与它们相连的氮原子一起形成

其中，R₃为羟基、未取代或由R₄取代的C1～C10直链或支链烷基、C1～C10烷氧基羰基、羰基、未取代或由C1～C10烷基取代的氨基、C3～C8环烷基；优选地，R₃为未取代或由R₄取代的C1～C6直链或支链烷基、未取代或由C1～C6烷基取代的氨基、C3～C6环烷基；更优选地，R₃为未取代或由R₄取代的乙基；