[发明专利]一种用液相色谱法分离测定琥珀酸索非那新原料及其制剂的方法

说明书

本发明属分析化学领域，本发明公开了一种用液相色谱法分离测定琥珀酸索非那新有关物质的方法，该方法以辛烷基硅烷键合硅胶为填料的色谱柱，以一定比例的无机酸盐缓冲溶液－有机相为流动相，可以定量测定琥珀酸索非那新及其有关物质的含量，从而有效控制琥珀酸索非那新及含琥珀酸索非那新制剂产品的质量。本发明方法专属性强，准确度高，操作简便。

技术领域

本发明属于分析化学领域，具体涉及液相色谱法分离测定琥珀酸索非那新及其有关物质的方法。

背景技术

琥珀酸索非那新为新一代M₃受体拮抗剂。临床上用于膀胱过度活动症患者伴有的尿失禁和/或尿频、尿急症状的治疗。琥珀酸索非那新化学名为(1S)-(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl 3,4-dihydro-1-phenyl-2(1H)-iso-quinolinecarboxylate (1:1)，分子式为C₂₇H₃₂N₂O₆。琥珀酸索非那新结构式为：

在合成该化合物的过程中，有几步重要的中间体可能会由于去除不完全而影响药物的纯度和质量，这几个中间体即药物质量控制中的有关物质，对于琥珀酸索非那新的合成主要控制的有关物质有4个，分别是中间体1（Carbonic acid bis-(4-nitro-phenyl)ester）、中间体2（1-Phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline）、中间体3（4-Nitro-phenol）和中间体4（1-Phenyl-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylic acid 4-nitro-phenyl ester），结构式分别为：

中间体1 中间体2 中间体3 中间体4

对于合成琥珀酸索非那新中引入的有关物质，不论是在原料药还是制剂中都是需要进行质量控制的，因此，实现琥珀酸索非那新及其有关物质的分离，在琥珀酸索非那新的合成和制剂过程的质量控制方面具有重要的现实意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种分析琥珀酸索非那新的纯度以及分离其有关物质的方法，从而实现琥珀酸索非那新与其有关物质的分离和测定，保证琥珀酸索非那新及含琥珀酸索非那新制剂的质量控制。

本发明所述的用液相色谱法分析琥珀酸索非那新的纯度以及分离其有关物质的方法，是采用辛烷基硅烷键合硅胶为填料的色谱柱，以一定比例的无机盐缓冲溶液－有机相为流动相。

上述所说的色谱柱以辛烷基硅烷键合硅胶为填料，选自Apollo -C₈或Alltima-C₈。

上述所说的有机相选自以下化合物：甲醇、乙腈、丙醇、异丙醇，优选为乙腈。

上述所说的方法，其流动相无机盐缓冲溶液-有机相采用梯度洗脱。

上述所说的方法中，无机盐缓冲溶液中包含的无机盐选自磷酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐，优选为磷酸盐。

其中无机盐缓冲溶液中包含的无机盐的浓度为0.01～0.1mol/L，优选浓度为0.02mol/L。

本发明所述的分离测定方法，可按照以下方法实现：

1) 取琥珀酸索非那新或含琥珀酸索非那新的制剂样品适量，用甲醇或流动相溶解样品，配制成每1mL含琥珀酸索非那新0.1～1.5mg的样品溶液。

2) 设置流动相流速为0.5～1.5mL/min ，流动相流速优选为1.0mL/min，检测波长为210～250nm，最佳检测波长为210nm，柱温箱温度为20～50℃，柱温箱温度最佳为25℃。