[发明专利]贺普拉肽的制剂

说明书

本发明涉及贺普拉肽的药物制剂。贺普拉肽的溶解性被证明可以通过一种制剂提高，其冻干形式的制剂同时具有良好的重新溶解属性。药物制剂可有效阻断乙肝病毒体内外感染。制剂稳定性可满足生产、运输、保存和临床应用。

技术领域

本发明涉及贺普拉肽的药物制剂、以及制备该制剂的方法。

背景技术

1．贺普拉肽

贺普拉肽为中国发明专利申请（201010174788.X）公开的多肽，其序列如该申请的SEQ ID NO:1所示（本申请SEQ ID NO：1也公开了该序列），且N端和C端分别豆蔻酸修饰和酰胺化修饰，可有效阻断乙肝病毒对肝细胞的感染。

贺普拉肽的氨基酸序列来源于乙肝病毒表面大蛋白，该蛋白已知在体外多聚成23－120纳米颗粒（公开文献Kuroda S,Otaka S,Miyazaki T,Nakao M,FujisawaY.Hepatitis B virus envelope L protein particles.Synthesis and assembly inSaccharomyces cerevisiae,purification and characterization.J BiolChem.1992Jan25;267(3):1953-61.）

2．多肽药物制剂的研发现状

多肽药物由氨基酸串接而成，不同的氨基酸组合产生难以预测的多肽空间结构和物理化学属性。与小分子药物相比，其溶解度、稳定性、离子化和pH值等重要药学属性更容易受到周围溶液环境的影响。同时考虑到不同多肽药物的临床用药具体条件和需求差异巨大、人体内环境对药物制剂的严苛要求，使得多肽药物的制剂研究结果难以预测，只能通过处方筛选摸索具体多肽药物的制剂剂型和处方。由于贺普拉肽为发明人创新研发的多肽药物，目前尚没有贺普拉肽制剂研究的公开报道。

发明内容

本发明涉及一种贺普拉肽的制剂，该制剂含有贺普拉肽和缓冲盐，含有或不含有渗透压调节剂和/或赋型剂，由水调配而成。贺普拉肽浓度可为从0.1mg/ml到50mg/ml。缓冲盐可为磷酸盐或碳酸盐，浓度为0.001M到0.5M。优选的缓冲盐是磷酸缓冲盐，浓度可从0.001M到0.5M，且Na₂HPO₄:NaH₂PO₄摩尔比从0:100到100:0。渗透压调节剂可为葡萄糖、或NaCl、或MgCl₂、或CaCl₂、或任意组合，浓度可从0mM到500mM。在一具体实施例中，渗透压调节剂是浓度为0mM到500mM的氯化钠。赋型剂可为甘露醇、右旋糖酐、山梨醇、乳糖、聚乙二醇、或其任意组合，浓度可从0％到20%。在一具体实施例中，赋型剂是浓度为0％到20%的甘露醇。

本发明还涉及经除菌或灭菌由上述药物制剂制备的无菌药物制剂，以及通过冻干由上述药物制剂或无菌药物制剂制备称冻干形式的药物制剂，以及通过注射用水溶解重建的液体药物制剂，以及这些药物制剂在制备乙型肝炎病毒感染性疾病治疗药物中的用途。

具体而言，本申请提供一种贺普拉肽的药物制剂，其中包含（i）贺普拉肽和（ii）缓冲盐，含有或不含有（iii）渗透压调节剂和/或（iv）赋型剂，由水调配而成。其中贺普拉肽为具有SEQ ID NO:1所示氨基酸序列且N端和C端分别豆蔻酸修饰和酰胺化修饰的多肽。

在一具体实施例中，所述的缓冲盐为乙酸缓冲盐、柠檬酸缓冲盐、磷酸盐缓冲盐或碳酸缓冲盐，优选为磷酸盐缓冲盐或碳酸缓冲盐。

在一具体实施例中，所述的缓冲盐为磷酸盐缓冲盐或碳酸缓冲盐，优选为磷酸盐缓冲盐。

在一具体实施例中，缓冲盐的浓度为0.001M到0.5M，优选为从0.01M到0.1M，进一步优选为从0.02M到0.05M，再进一步优选为0.02M。