[发明专利]一种合成4-二甲氨基吡啶及其类似物的方法

说明书

（一）技术领域

本发明涉及一种经由4-氯吡啶与有机胺的氯化锌配合物反应制备4-二甲氨基吡啶（英文名4-dimethylamiopryidine）及其类似物的合成方法。

（二）背景技术

4-二甲氨基吡啶（DMAP）是近年来广泛用于化学合成的高效催化剂，结构中供电子的二甲氨基与母环（吡啶环）共振，能显著激活环氮的电子属性，有效催化高位阻、低反应性的醇与胺的酰化（磷酰化，磺酰化，碳酰化）反应，其活性为吡啶的10^4-6倍（J.Org.Chem.,1993,58,1649）。能显著提高酰化，醚化，烷基化，酯化及酯交换等多类型反应的催化能力，在药物、农药、香料、染料等有机合成和高分子化学领域有广泛的应用；此外它还可以作为相转移催化剂用于界面反应（Syn.Commun.,1979,9,539）。由于DMAP优良的催化性能，它已成为有机合成中常用的催化剂之一。国内化学制药行业已将其成功应用于乙（丙）酰螺旋霉素，他汀类降脂药，青蒿素琥珀酸酯等原料药的生产中，改善了工艺条件，取得了良好的经济效益和社会效益。此外，DMAP还广泛应用于复杂天然产物全（半）合成上，如Tubercidin全合成中的三氟乙酰化，Pravastatin全合成中的乙酰化，Terpestacin全合成中的苯甲酰化和Mugineicacid全合成中的乙酰化，以及西地那非（Viagar）全合成中的酰化等；在农药生产上，胺菊酯的合成中用DMAP提高了收率和产品纯度，在菊酰氯合成拟除虫菊酯，异氰酸酯合成氨基甲酸酯的反应中也有明显的催化活性；对于有机磷合成中的磷酰化反应，也具有显著作用（Synthesis,1973,301;Synthesis,1993,81;J.Org.Chem.,1992,57,7315;Tetrahedronlett.,1993,34,4671;Tetrahedronlett.,1993,34,5155）。

手性的DMAP类似物可用于二级醇和Evans酰胺手性助剂等外消旋体的动力学拆分（Chem.Rev.,2007,107,5570）。DMAP与溴化氰、高氯酸银在乙腈中反应，可以得到稳定的1-氰基-4-二甲氨基吡啶高氯酸盐，后者可以和含巯基的蛋白质／氨基酸如半胱氨酸，生成2-亚氨基-4-羧基噻唑啉啶（Chem.Commun.,1976,21,114）。

已知的4-二甲氨基吡啶（DMAP）的合成方法主要有：

（1）双吡啶盐法：以吡啶和氯化亚砜为原料，先制得中间体4-(4-吡啶基)氯化吡啶盐酸盐,再与二甲胺或二甲基甲酰胺反应制得DMAP（化学试剂,1990,12,56）。目前，国内普遍采用该方法生产，但始终存在产率偏低、操作不便、污染大、三废量多的缺点。

（2）r-吡啶酮法：以r-吡啶酮作原料，与六甲基磷酰三胺(HMPT)在220℃下反应3-4h制得DMAP（J.Chem.Soc.,1939,873）。该方法的主要原料r-吡啶酮的制备需由草酸二乙酯和丙酮经缩合、水解、氨化、脱羧等步骤，工艺流程复杂，总收率低。

（3）4-氯吡啶法：以4-氯吡啶为原料，与二甲胺反应制得DMAP（US4158093,1979-06-12）。二甲胺在室温下是气体，这给工业生产带来很多不便。

（4）4-吡啶磺酸法：以4-吡啶磺酸为原料，在氯化锌存在下，与二甲胺反应制得DMAP（US4158093,1979-06-12）。该方法存在原料来源困难，价格昂贵，产率低的缺点。

（5）4-苯氧基吡啶法：以4-苯氧基吡啶为原料，在氢溴酸存在下，在200-210℃与二甲胺反应制得DMAP（DokladyAkadNaukSSSR,1957,114,1235）。该方法原料来源困难，反应条件苛刻，难以工业化生产。

（6）4-三甲硅氧基吡啶法：以4-三甲硅氧基吡啶为原料，以氯化汞为催化剂，与二甲胺反应得到DMAP（湖北化工,1994,2,16）。该方法主要缺点是原料来源困难，催化剂污染大，难治理。

（7）4-氨基吡啶法：以4-氨基吡啶为原料，与硫酸二甲酯反应得到DMAP（湖北化工,1994,2,16）。该方法操作简便，但合成收率很低，且4-氨基吡啶价格昂贵，因此，不适合工业化生产。