[发明专利]一种盐酸溴己新的生产方法

说明书

技术领域

本发明属医药化工领域，特别涉及一种祛痰药盐酸溴己新的生产方法。 

背景技术

盐酸溴己新，别名盐酸溴己胺、必嗽平、必消痰、溴苄环己胺，英文名称为Bromhexine Hydrochloride，化学名称为N-甲基-N-环己基-2-氨基-3，5-二溴苯甲胺盐酸盐，分子式：C₁₄H₂₀Br₂N₂·HCl，分子量：412.60，结构式： 

盐酸溴己新为国内外常用祛痰药，有较强的黏痰溶解作用，能使痰中多糖纤维素分解断裂，抑制酸性粘多糖蛋白的合成，降低痰粘度，利于咳出。临床适用于慢性支气管炎、哮喘、支气管扩张、矽肺等有粘痰不易咳出的病患者。盐酸溴己新临床应用安全性好，疗效确切，被收录于《中国药典》、《国家基本药物目录》与《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》。 

现有多种盐酸溴己新合成工艺技术路线，但存在产品质量差与环境污染等问题，还存在质量稳定性差的问题，在制剂制备工艺过程及长期储存过程中，其有效成分含量降低较快，不利于保证药品质量与用药的安全性、有效性。2010年版《中国药典》提高了盐酸溴己新有 关物质标准，规定单个杂质峰面积不得大于对照溶液的主峰面积（0.2%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的1.5倍(0.3%)。而原有合成技术与精制方法所得盐酸溴己新往往需经过多次精制结晶，才能达到药典标准要求，造成人工、能源与原辅材料等资源的浪费，既提高了产品成本，又不适应工业化连续生产要求。因此，改进盐酸溴己新合成工艺技术，提高产品质量及质量稳定性是研究部门与生产企业的一项迫切任务。近年来，许多研究工作为提高盐酸溴己新合成工艺技术与产品质量及产品质量稳定性作出了不懈的努力。 

专利CN101817754B公开了一种安装特制釜底阀的多功能反应釜生产盐酸溴己新方法，为保证产品质量，需经三次无水乙醇精制，三次精制总收率62.5%，产品总收率38.54%；专利CN102531922A改进了缩合反应催化剂种类和反应条件，运用3,5-二溴-2-氨基苯甲醇与三乙酸硼酸酯反应生成3,5-二溴-2-氨基苯甲醇螯合物，再与N-甲基环己胺反应生成溴已新碱基，缩合反应收率80%，成盐-精制收率80%，方法使用了受公安部门管制易制毒化学品乙酸酐；专利CN102617359A以3,5-二溴-2-氨基苯甲醛为起始原料，经还原反应生成3,5-二溴-2-氨基苯甲醇，与氯代试剂反应，生成的2,4-溴-6-氯甲基苯胺再与N-甲基环己胺反应生成溴已新碱基，然后成盐，收率85～90%，精制回收率70～80%，此方法起始原料3,5-二溴-2-氨基苯甲醛是制备下一代祛痰药氨溴索的原料，使用氯代试剂对反应无水条件及设备要求较高，且存在中间产品易降解不稳定问题。上述专利方法各有特点，但提供的都还是小规模的实验室试验数据。 

为了提高盐酸溴己新质量稳定性，提高患者用药安全性、有效性，专利CN102775316A采取在乙醇、正丁醇混合溶剂中脱色，并在滤液中滴加乙腈水溶液后冷却结晶的方法，收率87～90%，含量99.5～90.8%，又将所得新型结晶与甘露醇等赋形剂和柠檬酸等pH调节剂组成组合物，以提高盐酸溴己新质量稳定性，上述方法采用混合溶剂脱色及滴加特殊溶剂乙腈结晶，带来了溶剂的回收处理困难；专利CN 102924295A使用含水率30%以上醇溶剂结晶的方法，回收率大于60%，优化条件可达80%以上，产品纯度达99.8%以上，得到的新结晶晶体稳定性和在水中的溶解性优于现有技术产生的晶型，有利于制备盐酸溴己新注射剂剂型，但此方法回收率偏低，增大了母液处理数量和难度；最近公开的专利CN103145564A采取在乙醇、甲醇混合溶剂中脱色，在滤液中滴加丙酮水溶液后冷却结晶的方法，同样存在大量混合溶剂的回收处理困难及回收率偏低问题。 

为克服现有技术中的上述缺陷，本发明对反应条件进行了研究，同时对反应设备进行了改进，经过本发明对制备工艺的改进，本发明制备出了一种含量大于99.9%、质量稳定性好的高品质盐酸溴己新原料药，同时使反应收率从一般的75～80%提高到85～90%，精制收率从85～90%提高达到92～95%。 

发明内容

本发明提供一种盐酸溴己新的生产方法，所述方法步骤如下： 

1）3,5-二溴-2-氨基苯甲醇与N-甲基环己胺以冰乙酸为催化剂进行缩合反应，生成N-甲基-N-环己基-2-氨基-3,5-二溴苯甲胺（溴己新）；