[发明专利]一种植物甾醇乙二醇壳聚糖靶向载体、制备方法及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种植物甾醇乙二醇壳聚糖靶向载体，具体是一种结构式为

的植物甾醇乙二醇壳聚糖靶向载体、制备方法和以此载体制备的阿霉素/植物甾醇乙二醇壳聚糖载药纳米粒，以及在抗肿瘤药物中应用。

背景技术

抗肿瘤药物通常为小分子疏水性有机物，使用时需要加入有机溶剂，有机溶剂对机体有毒，另外小分子抗肿瘤药物没有肿瘤组织靶向作用，在抑制肿瘤细胞的同时也杀灭了正常细胞。因此临床上亟待能包载疏水性小分子药物且具有肿瘤组织靶向作用的抗肿瘤药物载体的开发应用。

发明内容

本发明要解决的技术问题是制造出能包载疏水性小分子药物且有肿瘤组织靶向作用的抗肿瘤药物载体。

本发明解决技术问题的技术方案为：一种植物甾醇乙二醇壳聚糖靶向载体，其结构式如下：

所述植物甾醇乙二醇壳聚糖靶向载体为球形核-壳形微球结构，其中，亲水性乙二醇壳聚糖相互盘绕构成纳米粒的球形外壳骨架，疏水性植物甾醇基团构成纳米粒的内核，球的粒径不大于400nm。

所述植物甾醇乙二醇壳聚糖靶向载体的制备方法，包括以下步骤：

（1）植物甾醇半琥珀酸酐制备：

将琥珀酸酐和植物甾醇混合溶解于吡啶中，于室温下反应24h，加入冰稀盐酸析出白色絮状沉淀，沉淀再分别用四氢呋喃和乙醇重结晶，过滤，烘干得植物甾醇半琥珀酸酐；

（2）植物甾醇乙二醇壳聚糖靶向载体的制：

将制备的植物甾醇半琥珀酸酐和乙二醇壳聚糖溶解于二甲亚砜中，然后加入N,N′-二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶，搅拌，置于室温下反应24h，将反应后的混合物装入透析袋，置于蒸馏水中透析，每隔4h换一次蒸馏水，连续透析2天，透析过程重复3次，用乙醚和蒸馏水分别洗涤3-4次，冻干，得到植物甾醇乙二醇壳聚糖靶向载体。上述植物甾醇乙二醇壳聚糖靶向载体的制备方法中，所述琥珀酸酐和植物甾醇的混合质量比为1:1.53，所述植物甾醇半琥珀酸酐和乙二醇壳聚糖质量比为3:10。所得到的植物甾醇乙二醇壳聚糖靶向载体应用于制备抗肿瘤药物；所述抗肿瘤药物为疏水性小分子药物，例如阿霉素。

以植物甾醇乙二醇壳聚糖为载体，加入到以阿霉素与其3倍摩尔量的三乙胺混合并溶解于二甲基乙酰胺溶液中，将上述得到的混合溶液保存在4℃中静置反应24h，将混合物置于透析袋中，在1/15M, pH 7.4的磷酸盐缓冲液中室温下进行透析，将制备的载药植物甾醇乙二醇壳聚糖通过孔径为1.0 μm微孔过滤器去除不溶物，收集清澈溶液，冻干，即得到阿霉素/植物甾醇乙二醇壳聚糖载药纳米粒。植物甾醇乙二醇壳聚糖靶向载药纳米粒应用于包载抗肿瘤药物。

    本发明与现有技术相比，所制备的药物载体，具有结构稳定，药物载体对肿瘤组织具有被动靶向输送作用，载药纳米粒可以较长时间滞留肿瘤组织，长时间释放药物。

附图说明

图1是实验原理图。

图2是植物甾醇乙二醇壳聚糖纳米粒的芘荧光光谱图。

图3是I₃₈₆/I₃₇₄的比值直线图。

图4是植物甾醇乙二醇壳聚糖自组装纳米粒透射电镜图。

图5 是DOX₁在不同pH下的释放。

图6是DOX₁、DOX₂、DOX₃在pH7.4的释放。

具体实施例

植物甾醇和琥珀酸酐反应产生植物甾醇半琥珀酸酐，然后在N,N′-二环己基碳二亚胺(DCC)与 4-二甲氨基吡啶(DMAP)的偶联作用下，植物甾醇半琥珀酸酐连接到水溶性乙二醇壳聚糖的氨基上，得到植物甾醇疏水改性乙二醇壳聚糖自组装纳米聚合物，在水溶液中植物甾醇疏水改性乙二醇壳聚糖自组装成具有疏水内核及亲水外壳的纳米颗粒，其疏水内核可包载疏水性抗肿瘤药物，并由于肿瘤组织的增强透过及滞留效应实现抗肿瘤药物的肿瘤组织靶向输送。实验原理如图1。

 3.6g琥珀酸酐和5.5g植物甾醇混合溶解于20ml吡啶中，于室温下反应24h，然后加入冰稀盐酸析出白色絮状沉淀，沉淀再分别用四氢呋喃和乙醇重结晶。过滤烘干得到产物植物甾醇半琥珀酸酐。