[发明专利]伊马酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，特别涉及一种伊马酸的制备方法。

背景技术

伊马替尼是由俄勒冈健康与科学大学的研究员布赖恩·德鲁克(Brian Druker)与诺华公司共同开发的抗肿瘤药物，伊马酸是合成伊马替尼的重要中间体。

伊马酸中文名称：4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸二盐酸盐，白色粉末，分子结构式如下：

US2005113548公开了利用4-氯甲基-苯甲酸与N-甲基哌嗪直接偶联再成盐的合成路线，产物纯化很困难。

文献（Nuclear Medicine and Biology,2007,34:153～163）报道了4-甲基-苯甲腈与NBS反应生成4-溴甲基-苯甲腈，与N-甲基哌嗪直接偶联，腈基水解，成盐四步得到伊马酸，成本较高；

WO20046319公开了利用4-氯甲基-苯甲酸甲酯与N-甲基哌嗪直接偶联，再水解成盐得到，产品的纯度较好，但步骤较繁琐。

上述工艺路线普遍存在产品纯化困难、成本高、步骤繁琐等问题。

膜分离技术是指以外界能量或化学位差为推动力，依靠膜的选择性透过作用进行物质的分离、纯化与浓缩的一种技术，其实质近似筛分过程。更具体而言，膜分离技术是根据滤膜孔径的大小或所截留的物质分子量大小的差异，在一定操作压力条件下，使物质透过或被膜截留，从而达到物质分离的目的。

作为一种新兴的高效分离手段，膜分离技术被视为21世纪最有发展前途的高新技术之一，已广泛应用于食品、医药、化工、生物技术等领域。

与传统分离技术相比，常用膜分离技术具有如下特点：①分离过程不发生相变化，能耗比有相变化的分离法低。②分离过程通常在常温下进行，尤其适用于酶、药品、果汁等热敏性物质的处理。③膜分离技术具有从病毒、细菌到微粒的广泛分离范围，不仅适用于有机物和无机物，而且还适用于许多特殊溶液体系的分离，如溶液中大分子与无机盐的分离、一些共沸物或近沸点物系的分离等。④由于只是用压力作为膜分离的推动力，因此分离设备简单，操作方便，易自控和维修。

发明内容

本发明的目的是提供一种伊马酸的制备方法，绿色环保、成本低、反应步骤少、操作简便、产品纯度和收率高。

本发明所述的伊马酸的制备方法是对氯甲基苯甲酸、N-甲基哌嗪、溶剂和缚酸剂反应得到含有伊马酸、N-甲基哌嗪、缚酸剂和氯化盐的物料，室温下经纳滤膜脱除N-甲基哌嗪、缚酸剂和氯化盐后通入氯化氢气体，析出大量白色固体，离心过滤得到伊马酸。

所述的缚酸剂是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸盐或碳酸氢盐中的一种或几种。

所述的溶剂是水、C1～C3醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或丙酮中的一种或几种。

所述的对氯甲基苯甲酸、N-甲基哌嗪和缚酸剂投料量的摩尔比为1:1～5:0.5～10。

所述的对氯甲基苯甲酸和溶剂的投料量的重量比是1:4～50。

所述反应温度为10～150℃，反应时间为0.5～5h。

所述的纳滤膜的截留分子量是200-300。

所述的纳滤膜包括多孔膜和致密膜，致密膜的组成材料是芳香聚酰胺类、磺化聚砜类、磺化聚醚砜类、聚哌嗪酰胺类、聚偏氟乙烯类、聚丙烯腈类、脱聚糖类或纤维素类膜材料中的一种或几种。

所述的纳滤膜脱除过程是3-4次。

所述的纳滤膜脱除过程的操作压力为0.5-1.0MPa。

所述的离心过滤中离心机转速为1000-6000r/min。

本发明与现有技术相比，具有如下有益效果：

本发明操作简单、反应步骤少且易于控制，原料廉价易得且可以循环利用，生产成本低，纳滤过程能耗低，绿色环保。本发明制得的产品质量较好，收率达到95%以上，纯度达到99.8%以上，单一杂质小于0.1%。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明做进一步描述。

实施例1

在带有组合电动搅拌和温度计的反应釜中加入100g对氯甲基苯甲酸、59g N-甲基哌嗪、23.5g氢氧化钠、400ml水，50℃反应1h，反应液冷却至室温在1.0MPa操作压力下经截留分子量200的芳香聚酰胺纳滤膜脱除3次，浓缩液通入氯化氢气体，析出大量白色固体，离心过滤得到175g伊马酸，纯度99.8%，收率96.8%。

实施例2