[发明专利]一种制备莫西克汀的方法

权利要求书

1.一种制备莫西克汀的方法，该方法包括对尼莫克汀依次进行保护反应、氧化反应、肟化反应和脱保护反应，从而得到莫西克汀；其中，所述保护反应中所用的保护剂为叔丁基二甲基氯硅烷，并且在进行所述肟化反应后，先将该肟化反应得到的固体形式的粗产物进行结晶纯化，再对所获得的结晶物进行所述脱保护反应；

其中所述结晶纯化包括：

1）制备其中所述粗产物的浓度为10g/L～15g/L的第一溶液，其中该第一溶液的溶剂为70～80%(v/v)的极性有机溶剂的水溶液，然后去除不溶物，加水稀释得到第二溶液，其中该第二溶液的溶剂为30～40%(v/v)的所述极性有机溶剂的水溶液；

2）用低极性有机溶剂对所述步骤1）中获得的所述第二溶液进行萃取，浓缩所得低极性有机溶剂相并进行结晶，分离，从而得到所述结晶物，其中所述低极性有机溶剂与所述第二溶液的体积比为(0.5～1):1。

2.根据权利要求1所述的方法，其中，在所述步骤1）中，所述极性有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇中的一种或多种，其中优选为乙醇。

3.根据权利要求1所述的方法，其中，在所述步骤2）中，所述低极性有机溶剂选自甲苯、庚烷、环己烷、正己烷中的一种或多种，其中优选为庚烷。

4.根据权利要求1所述的方法，其中，在所述步骤2）中，所述结晶在10℃至20℃下进行。

5.根据权利要求1所述的方法，其中，所述保护反应所采用的所述叔丁基二甲基氯硅烷与所述尼莫克汀的摩尔比为(1～3):1。

6.根据权利要求1所述的方法，其中，所述氧化反应所采用的氧化剂选自以下物质：二甲基亚砜和草酰氯；二甲基亚砜和三氟醋酸酐；二甲基亚砜和苯氧磷酰二氯；氯铬酸吡啶鎓盐；或者重铬酸吡啶鎓盐；其中优选二甲基亚砜和苯氧磷酰二氯；优选地，所述氧化剂与上保护的尼莫克汀的摩尔比为(0.5～2):1。

7.根据权利要求1所述的方法，其中，所述肟化反应所采用的肟化剂为盐酸甲氧胺；优选地，所述肟化剂与所述氧化反应所获得的产物的摩尔比为(0.5～2):1。

8.根据权利要求1所述的方法，其中，所述脱保护反应采用的脱保护剂选自对甲苯磺酸、氢氧化钠、硫酸中的一种或多种，其中优选对甲苯磺酸；优选地，所述脱保护剂与所述结晶物的摩尔比为(0.5～2):1。

9.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法还包括利用大孔树脂对所述脱保护反应之后获得的产物进行层析纯化的步骤。

10.根据权利要求1-9中任意一项所述的方法，其中所述方法包括：

i）在二氯甲烷中，在咪唑存在下，使尼莫克汀与叔丁基二甲基氯硅烷在15℃至25℃下进行保护反应8小时至12小时，从而获得上保护的产物的溶液；

ii）在三乙胺中，在苯氧磷酰二氯存在下，使所述步骤i）中获得的所述上保护的产物的溶液与二甲基亚砜在-25℃至-15℃下进行氧化反应2小时至3小时，分离，从而获得固体形式的氧化产物；

iii）在1,4-二氧六环、无水醋酸钠和醋酸中，在惰性气氛下，使所述步骤ii）中获得的所述氧化产物与盐酸甲氧胺在常温下进行肟化反应6小时至12小时，分离，从而获得固体形式的粗产物；

iv）由步骤iii）中获得的所述粗产物制备其中所述粗产物的浓度为10g/L～15g/L的第一溶液，其中该第一溶液的溶剂为70～80%(v/v)的极性有机溶剂的水溶液，去除不溶物，加水稀释得到第二溶液，其中该第二溶液的溶剂为30～40%(v/v)的所述极性有机溶剂的水溶液；

v）用低极性有机溶剂对所述步骤iv）中获得的所述第二溶液进行萃取，浓缩所得低极性有机溶剂相并进行结晶，分离，从而得到所述结晶物，其中所述低极性有机溶剂与所述第二溶液的体积比为(0.5～1):1；

vi）在无水甲醇中，使所述步骤v）中获得的结晶物与对甲苯磺酸在-10℃至5℃下进行脱保护反应3～6小时，分离，从而获得脱保护的产物；

vii）用大孔树脂对所述脱保护的产物进行层析纯化，从而获得纯化的莫西克汀。

11.根据权利要求10所述的方法，其中，在所述步骤iv）中，所述极性有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇中的一种或多种，其中优选为乙醇。