[发明专利]一种制备莫西克汀的方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种制备莫西克汀的方法。

背景技术

莫西克汀（Moxidectin）的分子式为C₃₇H₅₃NO₈，分子量为639.83，CAS号为113507-06-5，其结构式为：

莫西克汀是一种目前广泛用于兽医临床的广谱、高效、新型大环内酯类驱虫抗生素，尤其对线虫(成虫和幼虫)和节肢动物有很好的抗虫活性，即使在极低的剂量下也是如此。莫西克汀对动物有很好的安全性。莫西克汀可以通过使链霉素发酵产生尼莫克汀，然后再以尼莫克汀为原料通过半合成反应而获得。

中国专利申请公开CN101372492A对由尼莫克汀通过化学反应来合成莫西克汀进行了描述。该方法使链霉素发酵产生含有尼莫克汀的发酵液，然后通过固液分离、浸泡、上大孔吸附树脂层析分离，层析液浓缩反萃得到尼莫克汀粗品。之后对尼莫克汀粗品进行上保护反应，再次上大孔树脂层析分离。层析液浓缩反萃后进行氧化、脱保护、肟化反应，肟化后的产物第三次上大孔树脂层析分离，得到的层析液浓缩后进行结晶。然而，该在专利文献中，整个合成反应中有两次树脂层析，操作步骤较复杂，极性有机溶媒的使用量大，溶媒回收压力较大。

发明内容

为解决上述现有技术中所存在的问题，本发明提供了一种制备莫西克汀的方法。

具体而言，本发明提供了：

（1）一种制备莫西克汀的方法，该方法包括对尼莫克汀依次进行保护反应、氧化反应、肟化反应和脱保护反应，从而得到莫西克汀；其中，所述保护反应中所用的保护剂为叔丁基二甲基氯硅烷，并且在进行所述肟化反应后，先将该肟化反应得到的固体形式的粗产物进行结晶纯化，再对所获得的结晶物进行所述脱保护反应；

其中所述结晶纯化包括：

1）制备其中所述粗产物的浓度为10g/L～15g/L的第一溶液，其中该第一溶液的溶剂为70～80%(v/v)的极性有机溶剂的水溶液，然后去除不溶物，加水稀释得到第二溶液，其中该第二溶液的溶剂为30～40%(v/v)的所述极性有机溶剂的水溶液；

2）用低极性有机溶剂对所述步骤1）中获得的所述第二溶液进行萃取，浓缩所得低极性有机溶剂相并进行结晶，分离，从而得到所述结晶物，其中所述低极性有机溶剂与所述第二溶液的体积比为(0.5～1):1。

（2）根据（1）所述的方法，其中，在所述步骤1）中，所述极性有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇中的一种或多种，其中优选为乙醇。

（3）根据（1）所述的方法，其中，在所述步骤2）中，所述低极性有机溶剂选自甲苯、庚烷、环己烷、正己烷中的一种或多种，其中优选为庚烷。

（4）根据（1）所述的方法，其中，在所述步骤2）中，所述结晶在10℃至20℃下进行。

（5）根据（1）所述的方法，其中，所述保护反应所采用的所述叔丁基二甲基氯硅烷与所述尼莫克汀的摩尔比为(1～3):1。

（6）根据（1）所述的方法，其中，所述氧化反应所采用的氧化剂选自以下物质：二甲基亚砜和草酰氯；二甲基亚砜和三氟醋酸酐；二甲基亚砜和苯氧磷酰二氯；氯铬酸吡啶鎓盐；或者重铬酸吡啶鎓盐；其中优选二甲基亚砜和苯氧磷酰二氯；优选地，所述氧化剂与上保护的尼莫克汀的摩尔比为(0.5～2):1。

（7）根据（1）所述的方法，其中，所述肟化反应所采用的肟化剂为盐酸甲氧胺；优选地，所述肟化剂与所述氧化反应所获得的产物的摩尔比为(0.5～2):1。

（8）根据（1）所述的方法，其中，所述脱保护反应采用的脱保护剂选自对甲苯磺酸、氢氧化钠、硫酸中的一种或多种，其中优选对甲苯磺酸；优选地，所述脱保护剂与所述结晶物的摩尔比为(0.5～2):1。

（9）根据（1）所述的方法，其中所述方法还包括利用大孔树脂对所述脱保护反应之后获得的产物进行层析纯化的步骤。

（10）根据（1）-（9）中任意一项所述的方法，其中所述方法包括：

i）在二氯甲烷中，在咪唑存在下，使尼莫克汀与叔丁基二甲基氯硅烷在15℃至25℃下进行保护反应8小时至12小时，从而获得上保护的产物的溶液；

ii）在三乙胺中，在苯氧磷酰二氯存在下，使所述步骤i）中获得的所述上保护的产物的溶液与二甲基亚砜在-25℃至-15℃下进行氧化反应2小时至3小时，分离，从而获得固体形式的氧化产物；