[发明专利]大环内酯固态晶型

说明书

本申请是同名发明名称的中国专利申请第200880100551.8号的分案申请，原案国际申请号为PCT/EP2008/059775，国际申请日为2008年7月25日。

技术领域

本发明涉及20,23-二哌啶基-5-O-碳霉糖基-太乐内酯(20,23-dipiperidinyl-5-O-mycaminosyl-tylonolide)的溶剂化和非溶剂化晶型和制备这类晶型的方法、包含(或衍生自)这类晶型的药物、制备包含(或衍生自)这类晶型的药物的方法、使用这类晶型的治疗方法和包含这类晶型的试剂盒。

背景技术

长期以来已知大环内酯类可有效治疗人、家畜类、家禽和其它动物的感染性疾病。早期的大环内酯类包括16-元大环内酯类，例如泰洛星A：

例如，参见美国专利US4,920,103(第5栏，12-38行)。另外，参见美国专利US4,820,695(第7栏，1-32行)和EP0103465B1(第5页，第3行)。数年来，已经研究了各种泰洛星衍生物，目的在于提高抗菌活性和选择性。

泰洛星衍生物包括，例如：

泰洛星B(也称作desmycocin)，

泰洛星C(也称作大菌素)和

泰洛星D(也称作瑞洛霉素).

泰洛星衍生物还包括，例如美国专利US6,514,946中讨论的化合物，其结构对应式(I)：

其中：

R¹和R³各自是甲基，且R²是氢；R¹和R³各自是氢，且R²是甲基；或R¹，R²和R³各自是氢；且

R⁴和R⁶各自是甲基，且R⁵是氢；R⁴和R⁶各自是氢，且R⁵是甲基；或R⁴，R⁵和R⁶各自是氢。

这类化合物包括，例如20,23-二哌啶基-5-O-碳霉糖基-太乐内酯，它具有如下结构：

认为这些化合物且特别是20,23-二哌啶基-5-O-碳霉糖基-太乐内酯因安全而有效地治疗例如巴斯德菌病、牛呼吸系统疾病和猪呼吸系统疾病而具有药物代谢动力学和药效学属性。涉及这些化合物在治疗家畜类和家禽疾病中的应用的讨论包括在美国专利US6,514,946中。将该讨论引入本专利作为参考。申请人并未发现描述有20,23-二哌啶基-5-O-碳霉糖基-太乐内酯的任意稳定的晶型。

鉴于大环内酯类在治疗多血症的病理学症状中的重要性，所以对成本有效的、高产率的制备大环内酯类的方法存在持续需求。还存在对大环内酯晶型的需求，例如，大环内酯晶型表现出有利的物理稳定性、化学稳定性、包装特性、热力学特性、动力学特性、表面特性、机械特性、过滤特性或化学纯度；或可以有利地用于制备表现出这类特性的固态形式。如下披露的内容满足了这些需求。

发明内容

本发明涉及20,23-二哌啶基-5-O-碳霉糖基-太乐内酯的晶型。

简言之，本发明部分涉及20,23-二哌啶基-5-O-碳霉糖基-太乐内酯的第一种晶型(在本专利中鉴定为“多晶型I”)。多晶型I的特征一般可以在于：例如，具有以下特征中的至少一种(且一般是一种以上)：

a.包含在一个或多个选自约2935、约1633、约1596、约1712、约1683和约781cm^-1的频率下的吸收谱带的FT-拉曼光谱；

b.包含至少一个选自5.0(±0.2)和5.6(±0.2)度2θ的峰的粉末X-射线衍射光谱；

c.包含在一个或多个选自约2932、约1711、约1682、约1635、约1599、约1442、约1404、约1182、约1079、约1053、约1008、约985、约842和约783cm^-1的频率下的吸收谱带的衰减全反射红外光谱；

d.约192至约195℃的熔点；或

e.约57J/g的熔融焓。