[发明专利]施用与人载脂蛋白 B互补的反义寡核苷酸

说明书

本申请是申请日为2008年03月24日、申请号为200880017204.9、名称为“施用与人载脂蛋白B互补的反义寡核苷酸”的发明申请的分案。 

发明领域

本发明提供了降低LDL-胆固醇和治疗与胆固醇水平升高相关的病症的组合物和方法。更具体的，本发明涉及抑制肝脏中载脂蛋白B表达的组合物和方法。 

发明背景 

在美国，冠心病(CHD)已经成为一个世纪多以来的主要死因，动脉粥样硬化的并发症是西方社会的最常见死因(Knopp，New Engl.J.Medicine，1999，341，498-511；Davis and Hui，Arterioscler.Thromb.Vase.Biol，2001，21，887-898；Bonow，Circulation，2002，106，3140-3141)。普遍认为低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-胆固醇)升高是CHD的危险因素。然而，尽管进行了药理学干预，但是很多个体LDL-胆固醇水平不能降低。 

2001年，国家胆固醇教育计划(the National Cholesterol Education Program，NCEP)的成人治疗III组建立了降脂疗法的指导原则。2004年NCEP的协调委员会推荐了这些指导原则的改进，包括了更激进的治疗目标(Grundy et al.，Circulation，2004，110，227-239)。这些指导原则定义了重大冠状动脉事件的3类风险并提供了理想的LDL-胆固醇目标水平。风险最高的是患CHD或CHD等同风险的个体，LDL-胆固醇应维持在低于100mg/dL。最新的NCEP指导原则推荐高CHD风险的个体使用药物疗法以达到小于70mg/dL的LDL-胆固醇水平。CHD等同风险个体被定义为患糖尿病、外周血管疾病、腹主动脉瘤、症状颈动脉病的个体，和具有多种危险因素使得CHD10年风险超过20％的个体。对于第二类，那些具有多种(2种或以上)危险因素的CHD中度风险的个体，他们的CHD10年风险是20％，目标是LDL-胆固醇小于130mg/dL。新近的推荐包括中等风险类型的LDL-胆固醇水平降至小于100mg/dL的治疗选择。第三类包括具有0-1个危险因素的个体，目标LDL-胆固醇小于160mg/dL。所述危险因素包括年龄、吸烟、高血压、低HDL-胆固醇和CHD家族史。尽 管治疗性生活方式有变化，药物疗法应该在三个风险组的血清LDL-胆固醇分别维持在130、160和190mg/dL以上时开始(Grundy et al，Circulation，2004，110，227-239)。 

低密度脂蛋白是五大类脂蛋白之一，这五大类脂蛋白包括：乳糜微粒，负责将饮食脂质从肠道运输到组织；极低密度脂蛋白(VLDL)；中密度脂蛋白(IDL)；低密度脂蛋白(LDL)；它们都是将甘油三酯和胆固醇从肝脏运输到组织；和高密度脂蛋白(HDL)，将内源胆固醇从组织运输到肝脏。脂蛋白颗粒经历连续新陈代谢过程，其特性和成分可以改变。脂蛋白的蛋白成分被称为载脂蛋白。至少九种载脂蛋白(其中之一是载脂蛋白B)在多种人脂蛋白当中以显著数量分布。 

载脂蛋白B(亦称ApoB，载脂蛋白B-100；ApoB-100，载脂蛋白B-48；ApoB-48和Ag(x)抗原)是大的糖蛋白，参与脂质装配和分泌、运输和受体介导的不同类型脂蛋白的摄取和递送。载脂蛋白B执行多种功能，包括对饮食脂质的吸收和加工，以及循环脂蛋白水平的调整(Davidson and Shelness，Annu.Rev.Nutr.，2000，20，169-193)。