[发明专利]溪黄草提取物作为STAT3信号特异性抑制剂在制备抗肿瘤药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属于医药应用领域，涉及一种溪黄草提取物的医药新用途——作为 STAT3 信号特异性抑制剂在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

溪黄草，俗称熊胆草、血风草、黄汁草、溪沟草、香茶菜、土黄连等，主产于长江以南的湖南、四川、云南、江西、广东、广西等省区。在医学上溪黄草具有清热利湿、退黄祛湿、凉血散瘀的功效，用于治疗急性黄疸型肝炎、急性胆囊炎、痢疾、肠炎、跌打瘀痛等病症。溪黄草在广东各地临床应用普遍，并开发出多种以之为主要原料的保健品及中成药，如溪黄草冲剂、溪黄草袋泡茶、消炎利胆片、复方胆通等。

溪黄草中主要含有萜类、黄酮类、挥发油、甾醇类、微量元素、香豆素类、酚类等多种化学成分，具有多种药理活性，是一味具有较大开发前景的中药。但当前溪黄草仍以传统煎剂应用为主，而中成药均以溪黄草的水煎煮粗提物使用，以药理活性为导向的成分研究较少，导致对其药效物质基础及其作用机制等基础性问题方面的认识不足。

STAT3是至今研究非常透彻的与肿瘤相关的一系列信号传导分子中的重要成员之一，几乎参与了肿瘤发生的所有过程，包括了细胞的增殖、存活、血管生成、转移等关键步骤。结肠癌、乳腺癌、神经胶质瘤细胞、肺癌、肝癌等细胞中，都有持续活化的 STAT3 活性。白细胞介素6（IL-6）参与的 STAT3 活化对早期结肠炎相关癌症的发生有重要关系 （Grivennikov等人：Cancer Cell 2009）；同时 IL-6介导的 JAK-STAT 信号对前列腺癌细胞的增殖也有非常明显的促进作用（Lou等人：Prostate 2000）；由酪氨酸激酶参与的组成型 STAT3 活性促进了乳腺癌细胞的存活和增殖 （Garcia等人：Oncogene 2001）；Src 诱导的 STAT3 活化对黑色素瘤的促进，以及STAT3 持续活化引起的VEGF的上调和肿瘤血管的生长也受到研究者们的关注（Niu等人：Oncogene 2002; Niu等人：Oncogene 2002; Wei等人：Oncogene 2003）；STAT3 及其调控的相关 MMPs 蛋白参与了肿瘤的浸润和转移（Xie等人：Cancer Res 2004; Xie等人：Oncogene 2006）；Kanda, N等人发现持续活化的 STAT3 能通过 Survivin 促进胃癌细胞的增殖（Kanda等人：Oncogene 2004）；此外 IL-6 信号参与了体内循环肿瘤细胞在原病灶部位的复发（Kim等人：J Gastroenterol Hepatol 2009）；STAT3 活性高是某些肿瘤预后差的重要原因之一（Kusaba等人：Oncol Rep 2006; Kim等人：Cell 2009）。最近的研究表明，像BMX非受体酪氨酸激酶参与的 STAT3 持续活化可在一定程度上维持神经胶质瘤干细胞样细胞的自我更新（Guryanova等人：Cancer Cell 2011）。研究还表明，在众多肿瘤细胞中，STAT3 和另外一个重要的肿瘤相关因子 NF-kB 还存在相互结合、共同作用促进肿瘤相关基因表达和肿瘤发生、发展的现象（Yang等人：Cancer Res 2005; Yang等人：Genes Dev 2007; Torres等人：Nat Cell Biol 2008; Lee等人：Cancer Cell 2009; Yu等人：Nat Rev Cancer 2009）。大量实验表明，通过特异性抑制 STAT3信号能在很大程度抑制肿瘤细胞的生存、增殖和迁移（Ni等人：Cancer Res 2000; Rahaman等人： Oncogene 2002; Leong等人：Proc Natl Acad Sci 2003; Barton等人：Mol Cancer Ther 2004; Darnell ：Nat Med 2005; Jing等人：Anticancer Drugs 2005; Kortylewski等人：Nat Med 2005; Xin等人：Cancer Res 2009）。目前以 STAT3 为靶点开发药物已成为公认的治疗某些肿瘤的重要方案，但是尚未出现理想的药物用于临床。