[发明专利]一种血管新生蛋白及其应用

说明书

技术领域

本发明属于生物技术及医药领域，特别涉及一种血管新生蛋白及其应用。

背景技术

调控血管的生长具有重要的临床意义，促进血管新生可改善缺血组织和器官的缺血状态，缓解淋巴水肿区域的肿胀，抑制血管新生则可抑制肿瘤的生长。此外，血管损伤时血管新生可促进血管内膜生长，抑制中膜肥厚，减缓动脉粥样斑块的发展，广义上讲可以保障“血管健康”。而且，新生血管对于促进皮肤组织伤口愈合方面发挥作用，对促进移植物的存活亦产生重要的影响。

脂联素（adiponectin）是脂肪细胞分泌的一种内源性生物活性多肽或蛋白质，能有效地改善小鼠的胰岛素抗性和动脉硬化症；对人体的研究发现，脂联素水平能预示II型糖尿病和冠心病的发展，并在临床试验表现出抗糖尿病、抗动脉粥样和炎症的潜力。Ouchi等研究发现，脂联素可以促进脐静脉内皮细胞HUVEC在体外形成管状结构，并对其迁移具有促进作用（Oucho等，Adiponectin stimulates angiogenesis by promoting cross-talk between AMP-activated protein kinase and Akt signaling in endothelial cells,2004，The Journal of Biological Chemistry，p1304-1309）。目前大量的临床研究已经证实，脂联素可以作为心血管疾病、代谢功能紊乱的一种标志物，且增强脂联素的分泌和作用可作为治疗心血管疾病的新方向。

近来，人们发现了一个具有高度保守的脂联素同源异构物家族，即C1q肿瘤坏死因子相关蛋白（CTRPs）家族。CTRPs包括15个成员，已有的研究发现CTRP3作为一个新发现的脂肪因子家族重要成员，可以直接抑制心肌细胞凋亡，增加心肌细胞存活/再生，减轻心梗后心肌纤维化，提高心肌细胞表达促进血管化的细胞因子，从而减轻心梗后病理性心肌重构，改善心梗后心肌收缩功能。CTRP3能够显著促进创面边缘新生血管形成，从而加速伤口愈合。CTRP9，另一个脂联素同源异构物家族，可通过脂联素受体AdipoR I激活心肌AMPK信号通路，改善心肌缺血-再灌注损伤，提高CTRP9水平有助于防治心肌缺血梗死。

脂联素在抗糖尿病、抗动脉粥样、炎症及心血管疾病治疗中的潜力，也表明脂联素同源类似物也具有进一步的药物开发价值。而现有的脂联素的开发研究多集中在大血管如静脉内皮血管，及对大血管的血管新生促进。其他的脂联素同源异构物如CTRP3主要是通过促进心肌细胞的相关因子分泌从而促进梗死心肌边缘区的血管新生。而CTRP9主要是通过直接抑制心肌细胞凋亡和促进血管舒张而作用于梗死心肌的修复。直接促进血管特别是微血管新生的蛋白的发现将对改善缺血组织和器官的缺血状态以及对于脑梗、心梗、糖尿病引起的心脏病、动脉粥样硬化的治疗及伤口愈合、器官移植物的存活具有重要的意义及应用前景。本发明从脂联素同源异构物家族发明了一种促进血管新生，特别是微血管新生的蛋白。该蛋白的促进血管新生潜能将将有助于改善缺血组织和器官的缺血状态，对于心脏、脑组织等缺血再灌注损伤的修复具有重要的作用。同时该蛋白可用于制备药物，对于由于糖尿病引起的心脏病、心梗、脑梗、动脉粥样硬化的治疗以及伤口愈合、器官移植物的存活中都具有一定的治疗潜能。

在过去的几十年，各个领域的血管新生的研究都取得了重大的进展，但直到近些年，才有部分研究成果开始应用于临床。虽然FDA已经批准了一些可用于治疗肿瘤的抗血管新生药物，但促进血管新生药物的临床应用还有很长的路要走，而促进血管新生药物的开发对促进血管新生药物的临床应用具有重要的战略储备意义。

发明内容

为克服上述现有技术的缺点和不足，本发明的首要目的在于提供一种促进血管新生蛋白，特别是促进微血管新生的蛋白。

本发明的另一目的在于提供上述血管新生蛋白的制备方法。

本发明的再一目的在于提供上述血管新生蛋白的应用，在制备组织器官缺血再灌注损伤的修复、心梗、脑梗、糖尿病引起的心脏病、动脉粥样硬化以及伤口愈合、器官移植过程中所用治疗药物的应用。

本发明的目的通过下述的技术方案实现：一种促进血管新生蛋白，命名为C1ql1-gl1（补体组分1q子成分样蛋白1球状结构域蛋白，complement component 1q subcomponent-like 1 globular domain）蛋白，其氨基酸序列如下所示：