[发明专利]口服制剂

说明书

本申请是中国发明申请(发明名称：口服制剂；申请号：200780042435.0；申请日：2007年11月14日)的分案申请。

发明背景

本发明涉及雷帕霉素-43-二甲基次膦酸酯(AP23573)的固体制剂：

体外和体内异种移植模型中，AP23573强效地抑制多种人肿瘤细胞系(包括前列腺、子宫内膜、软组织和骨肉瘤、白血病、淋巴瘤和成胶质细胞瘤细胞系)的增殖。

AP23573的人类临床研究已经表现出对于患有不同癌症的患者具有积极的结果，包括可能延迟肿瘤进展和复发的时间。

AP23573也用于开发AP23573-涂层支架(eluting stents)的研究中。在该内容中AP23573的作用为在支架引入后抑制再狭窄。

部分基于对其它mTOR抑制剂的已知的生物学活性，AP23573也可以用于一系列对于用mTOR抑制剂治疗敏感的适应症，包括但不限于，治疗和预防器官移植排斥和自身免疫性疾病、真菌感染、多发性硬化；类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮[参见，例如美国专利5,078,999]、肺炎[美国专利5,080,899]、胰岛素依赖型糖尿病[美国专利5,321,009]、皮肤病，如牛皮癣[美国专利5,286,730]、肠病[美国专利5,286,731]、血管损伤后的平滑肌细胞增殖和内膜增厚[美国专利5,288,711和5,516,781]、成人T-细胞白血病/淋巴瘤[欧洲专利申请525,960A1]、眼炎[美国专利5,387,589]、恶性肿瘤[美国专利5,206,018]、心脏炎性疾病[美国专利5,496,832]，和贫血[美国专利5,561,138]。

研发和使用AP23573的一个重要的挑战为开发用于口服给药的存储稳定的固体剂型。更具体地，我们已经发现AP23573片剂(通过直接压制未微粉化的AP23573与标准赋形剂和填充剂制备得到，含有或不含有抗氧化剂)迄今提供了欠佳的片剂，其不能呈现所需的高均匀性(homogeneity)和稳定性。

发明概述

我们已经对AP23573的降解进行了详细的研究，且已经确定的重要的降解途径涉及化合物的三烯部分的氧化。而且，我们已经发现AP23573也通过内酯键的断裂发生水解降解，导致形成开环的seco-AP23573。

因为AP23573为无定形的固体，而不是如雷帕霉素或西罗莫司(temsirolimus)的结晶物质，所以我们不能直接利用在配制那些化合物中所报导的知识，而是基于根据AP23573本身的经验研究。

源自那些研究的本发明克服了上述的问题，且提供了合理储存稳定性、生物利用度的AP23573的口服制剂，其适合用于药用，且不需要微粉化。

适于口服给药的药物组合物包含2-35%的AP23573，0.01-3%的抗氧化剂和70-97%的载体物质(该载体物质包含至少一种纤维素聚合物)，任选含有一种或多种其它的可药用赋形剂。除非另有说明，本文中所有百分比均基于重量/重量。合适的载体物质包括微晶纤维素、羟丙基纤维素和乳糖单水合物，其通常分别以20-55%，2-15%和15-70%的量使用。当前用于本发明组合物的优选的抗氧化剂为丁羟甲苯(butylated hydroxytoluene，BHT)。其它的赋形剂可包括物质如交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。

该组合物可制备为多种物理形式(胶囊、片剂、小胶囊(caplets)等)，且最关注那些含有10-60mg，一般为10-40mg的AP23573的组合物。含有10mg的AP23573的压制片剂是当前最感兴趣的。该片剂可任选含有可药用的膜包衣或肠溶包衣。

该组合物可使用其它常规混合技术和设备制备，使用高切应力型制粒机湿法制粒，然后使用流化床干燥的方法是当前最感兴趣的。

在该方法中，提供AP23573在选择的溶剂中的溶液，如含水乙醇溶液或水溶液(且可用其它醇代替乙醇)。该溶液(其也可以含有抗氧化剂)与载体混合，形成湿块。该过程通常在制粒机或其它混合设备(如高切应力型制粒机)中进行。然后将该湿块混合(如通过制粒)，得到湿颗粒。然后将该湿颗粒干燥(例如在流化床干燥器中)，得到干颗粒，将其压制成片剂，且视需要包衣。

如上所述，AP23573的溶液也可以含有抗氧化剂。替代性地，或进一步地，抗氧化剂可在加入AP23573溶液之前或之后单独与载体物质混合，在任一情形下，掺入至所得的湿块中。其它的赋形剂也可以在掺入至湿块的步骤中加入。也可以将赋形剂加入至湿或干颗粒中。