[发明专利]一种利拉鲁肽的合成方法

权利要求书

1.一种利拉鲁肽的合成方法，所述方法包括步骤：

（1）以Fmoc-Gly-固相合成树脂为起始原料，按照固相合成方法重复进行脱保护基、使用缩合剂进行接肽反应的步骤，依次连接带有保护基的保护氨基酸或保护多肽，切肽得到N末端带有保护基的利拉鲁肽前体；

（2）将N末端带有保护基的利拉鲁肽前体和十六烷基-N-羟基琥珀酰亚胺酯、十六烷酸活化酯或十六烷酸酸酐在液相中进行化学合成，再脱除N末端保护基团，得到目标多肽利拉鲁肽。

2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于,所述目标多肽由利拉鲁肽前体和十六烷基-N-羟基琥珀酰亚胺酯、十六烷酸活化酯或十六烷酸酸酐与缩合试剂原位活化而得，所述缩合试剂选自DCC,DIC,HBTU或TBTU。

3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于,所述N末端带有的保护基选自2-Cl-苄氧羰基(即称Cl-Z保护基团)、苄氧羰基(即称Z保护基团)或芴甲氧羰基(即称Fmoc保护基团)；

采用钯炭或金属催化剂氢化脱除Cl-Z保护基团和Z保护基团；

采用碱溶液水解脱除Fmoc保护基团。

4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于,20位氨基酸为Fmoc-Lys(γ-Glu-OtBu)，N末端氨基酸采用Cl-Z-His(Trt)-OH,Z-His(Trt)-OH,Alloc-His(Trt)-OH或Fmoc-His(Trt)-OH活化酯方法缩合，得到保护的三十一肽树脂，同步使用脱保护剂剂进行脱侧链保护基及切肽，获得N末端用Cl-Z、Z、Alloc或Fmoc保护的利拉鲁肽前体。

5.如权利要求4所述的合成方法，其特征在于,20位氨基酸为Fmoc-Lys(Alloc)-OH，Alloc保护基用四苯基磷钯氢化脱除后，与Boc-γ-Glu-OtBu反应，20位氨基酸为Fmoc-Lys(Boc-γ-Glu-OtBu)。

6.如权利要求4所述的合成方法，其特征在于，20位氨基酸为Fmoc-Lys(Dde)-OH，Dde保护基用2%水合肼/DMF脱除后，与Boc-γ-Glu-OtBu反应，20位氨基酸为Fmoc-Lys(Boc-γ-Glu-OtBu)。

7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，20位氨基酸为Fmoc-Lys(Boc)-OH，N末端氨基酸采用Cl-Z-His(Trt)-OH、Z-His(Trt)-OH、Alloc-His(Trt)-OH或Fmoc-His(Trt)-OH活化酯方法缩合而得，从而得到保护的三十一肽树脂，同步进行脱侧链保护基及切肽，获得N末端用Cl-Z、Z、Alloc或Fmoc保护的利拉鲁肽前体(Lys20侧链不含γ-Glu基团)。

8.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于,将N末端-芴甲氧羰基（Fmoc保护基团）保护的利拉鲁肽前体(Lys20侧链不含γ-Glu基团)和N^α-Oxohexadecyl-Glu(OSu)-OBzl(即为Pal-Glu(OSu)-OBzl)液相中进行酰化反应得到保护的利拉鲁肽；将Fmoc保护基用碱脱除，氢化脱除苄基(Bzl)；

碱溶液选自哌啶或DBU碱溶液；

氢化采用钯炭催化剂催化。

9.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于,将N末端-2-氯苄氧羰基(Cl-Z保护基团)保护的利拉鲁肽前体(Lys20侧链不含γ-Glu基团)和Pal-Glu(OSu)-OBzl进行酰化反应得到保护的利拉鲁肽；氢化反应脱除Cl-Z保护及苄基；

氢化采用钯炭催化剂催化。

10.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于,将N末端-苄氧羰基(Z保护基团)保护的利拉鲁肽前体(Lys20侧链不含γ-Glu基团)和Pal-Glu(OSu)-OBzl液相中进行酰化反应得到保护的利拉鲁肽；再氢化反应脱除Z保护及苄基；

氢化采用钯炭催化试剂催化。